动物毒液里的现代医学“宠儿”

哔普星人

现如今，许多人往往倾向于将野生动物视作某些人类疾病的源头，但若是回顾医学史，我们会发现人类一直在借助动物为自己的健康谋福祉。

4万年前的尼安德特人使用杨树树皮作为止痛药，植物就此进入古人类的药箱；另一方面，动物的药用历史也相当漫长。

从传统医学到现代化学

传统中药会从犀牛、黑熊、老虎和海马等野生动物体内提取可助益人体健康的成分，印度传统医学推荐使用蛇毒治疗关节炎，南美洲、非洲素有利用狼蛛治疗疾病的传统。

这些传统疗法中的绝大多数都没有任何科学证据支撑，而人类对动物器官的追求已经导致了一些物种——例如非洲西部的黑犀牛和北部的白犀牛——的灭绝。

如果我們希望科学而严谨地将野生动物用于医学领域，那势必先要从分子水平研究它们的化学成分。得益于现代科技，人们可以在不损动物毫发的情况下分析其成分——只需要获得DNA序列就够了。

过去100多年，人类一直在尝试从植物体内分离出特定化合物并将其转化为药物；与植物不同，动物体内的那些拥有潜在医学价值的特定分子极难定位和提取。但难题正逐渐得到解决。在不久的未来，我们或许会有底气这么说：虽然不少疾病都来自动物，但一些最令人兴奋的药物也将由动物提供。

美国贝勒医学院的免疫学家克里斯汀·比顿表示：“我们研究了植物很长时间，但我们对动物的了解还停留于表面。”比顿长期致力研究如何利用毒液衍生的多肽来治疗自身免疫性疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎和肌强直性营养不良。

毒液里的肽是现代医学的“宠儿”

肽链由若干氨基酸脱水缩合形成的若干肽键组成，多条肽链进行多级折叠就组成了蛋白质分子。在某种意义上，我们可将肽视为“微型蛋白”。但由于肽的尺寸是阿司匹林等小分子药物的10～40倍，因此它的靶向性要高得多，产生副作用的可能性也就小得多了。

如今，在基因组学、蛋白质组学和转录组学等帮助下，科学家彻底革新了寻找动物体内的药用潜力分子的方式。

比顿说道：“现在我们能在一个月内筛选数百种化合物。这放到15年前是不可能的——你必须一个一个地查看它们，可能需要花费10年时间。”

研究人员已无须再费力地榨取蛇和蝎子的毒液然后分析它们，而是可以通过简单挖掘数据库进而找到具备特定性质的肽。

许多动物源性的药物现已被摆上药品柜：一种取自吉拉毒蜥唾液的药物可用于治疗Ⅱ型糖尿病，一种从蜗牛毒液里提取得到的药物是对付慢性疼痛的好手，以侏儒响尾蛇的毒液为模板人工合成的一种新药能预防心脏病发作……

上述这些动物源性药物几乎全都源于毒液——地球上最复杂的化学混合物之一。很多人可能觉得毒液是只有少数物种拥有的稀世毒药，但实际上目前已知有22万种动物（占全部动物物种的15%）能制造出它们。

这些毒物复杂精细到了极致，其中许多更是进化了数亿年，具有极好的效力、稳定性、反应速度，以及最为关键的精准靶向特定分子目标的能力。

从动物毒素中提炼出的奇药

毒液衍生药物领域最具前景的一个方向是预防中风导致的永久性脑损伤。

中风是全球第二大死亡原因，每年造成 600万人死亡，500万人患上永久性残疾，而现阶段我们还找不出什么有效方法来治疗或预防中风引起的脑损伤。

澳大利亚昆士兰大学的生物化学家格伦·金长期致力神经系统疾病研究。根据金的说法，神经系统疾病的根源在于神经细胞离子通道产生了缺陷，离子通道贯穿细胞膜，控制带电荷离子（如钠离子）出入细胞进而产生神经冲动，离子通道的缺陷可能是由通道结构或数量异常引起的，而毒液的主要打击目标恰好就是离子通道。

金从蝎子、蜘蛛、猎蝽和蜈蚣等700多种无脊椎动物活体内提取了毒液样本。相比脊椎动物的毒素，这些取自昆虫的肽有着更漫长的进化历史，可能是4亿年甚至更久，自然具备更强的精确靶向能力。

在鼓捣昆虫毒液库的过程中，金只发现了一种似乎有望治疗中风的物质，那就是Hi1a。Hi1a是澳洲漏斗蛛毒液里的一种成分，由3 000个分子组成，是金教授口中的“世界上最复杂的化学武器库”。

另一方面，Hi1a虽然算毒素，但其副作用微乎其微，用金的话说——“‘毒素不一定对我们有毒，蜘蛛的种类超过10万种，但只有少数对人类而言是危险的。”例如，源于鸡心螺毒液的一种镇痛药对鱼类是致命的，但用在人类身上时，它就是一种普通的镇痛药。

目前，美国有一款名为Tozuleristide的肿瘤标记药剂正处于临床试验阶段并有望于两年内获得批准上市。

Tozuleristide源于人送外号“死亡跟踪者”的以色列金蝎的毒液，被称为“肿瘤染料”，原因在于它能附着于脑部肿瘤细胞表面，通过“着色”让那些连MRI扫描都难以发现的微小肿瘤现身。

根据美国疾控中心的数据，来自动物的多肽在治疗慢性疼痛方面也显示出巨大潜力。

慢性疼痛来源广泛，从癌症到糖尿病性神经病变，再到单纯的身体损伤，都可能导致疼痛体验。

历经数百万年进化的毒液能精确、快速且有力地靶向神经系统，这是保证它们解除猎物或敌人活动能力的化学基础。而人类实际上只要理解并巧用它们，便有望实现以毒止痛。用疼痛研究专家伊琳娜·维特的话说：“大自然已经为我们完成了所有困难的化学反应，我们只需要尝试更好地理解它。来自毒液的肽可能具备令人惊讶、不寻常和极其有用的特性，例如来自蜗牛毒液的Ziconitide相比阿片类止痛药，不会导致戒断症状。”

此外，毒液还有望给自身免疫性疾病的治疗提供新途径。目前动物源性多肽已在治疗包括多发性硬化症、狼疮和糖尿病等80种自身免疫性疾病方面展现非凡潜力。

现在，科学家正深入探索利用动物肽对抗新冠病毒的可能性。美国蛋白质科学家扎卡里·克鲁克正在数据库里寻找能与病毒表面的刺突蛋白结合的肽，以阻断病毒附着人体细胞上的ACE-2受体的过程。

来源：《世界科学》

（责任编辑：嵇刊）