靶向于Galectin-10蛋白的哮喘抑制剂设计

李南星，张麟

（天津大学化工学院，天津 300350）

引言

哮喘是一种慢性支气管疾病[1]。其发生是由于先天和适应性免疫系统细胞与上皮细胞共同作用，导致支气管超反应性(哮喘患者平滑肌细胞对冷空气和运动等非特异性刺激的反应趋势)、黏液分泌过多、气道壁重塑和气道狭窄[2]。在易感患者中，会反复出现呼吸短促、喘息和胸闷等症状[1,3]。目前全球哮喘患者约有3亿[1-2,4]，每年有25万～35万人死于哮喘[5-6]，导致对哮喘疾病的大量医疗支出。该病在发达国家成人中的发病率约为10%[3]。哮喘疾病已经对世界经济和社会发展造成极大负面影响，是人类社会面临的一个健康难题和挑战。

嗜酸性粒细胞炎症是哮喘中主要的炎症类型，由其导致的哮喘约占全部严重哮喘的40%～60%[6-8]。1853 年，Charcot 报道了哮喘患者气道中的细胞外双锥体晶体，Leyden 在1872 年也有类似报道[9]，该晶体后被命名为Charcot-Leyden 晶体(CLCs)。在慢性鼻窦炎、寄生虫感染和伴有组织嗜酸性粒细胞的癌症中也观察到类似的晶体[10-11]。CLCs是嗜酸性粒细胞死亡的一个标志，可以在组织中存活数月。CLCs 由人类嗜酸性细胞中最丰富的蛋白质之一Galectin-10(Gal10)组成[12]。Gal10 从活化的嗜酸性粒细胞的细胞质中被释放出来，经历相变成为晶体进而引发哮喘疾病。已有研究表明，使用Gal10晶体诱导动物免疫反应可以产生抗体，抗体可以快速溶解患者黏液中大量存在的CLCs，在临床前模型中解决CLC 晶体病变的关键特征，研究认为抗体结合在Gal10 晶体的关键表位Y69 处介导晶体堆积作用导致晶体溶解，定点突变Gal10 蛋白的Y69 确可使得Gal10蛋白不再结晶[13]。……