益生菌联合肠内营养对肺结核与2型糖尿病共病伴营养不良患者治疗效果分析

唐寒梅 张胜康 颜觅 袁聃 曹涵涓 张小兵 白丽琼 易恒仲 唐细良

近年来，肺结核与2型糖尿病共病(pulmonary tuberculosis-type 2 diabetes mellitus，PTB-T2DM)[1]在临床上越来越常见，根据结核病发病的病因分析，成人结核病发病患者中有15%是由糖尿病因素引起[2]。已有研究表明，T2DM患者发生结核病风险是普通人群的3.59倍[3]。这对全球的结核病防控造成了很大的威胁。T2DM患者由于代谢紊乱、营养不良、免疫功能受损，导致易并发肺结核， PTB和T2DM都是慢性消耗性疾病，并发时症状严重，病情进展较快，治疗效果欠佳，营养不良发生率达到35.6%～71.2%[4-6]，是结核病患者中需要重点监控及加强管理的一类人群。因此，营养支持是PTB-T2DM患者辅助治疗的重要措施。本研究在糖尿病型专用肠内营养制剂的基础上加用益生菌，探索对PTB-T2DM伴营养不良患者的治疗效果，旨在为准确评价PTB-T2DM患者营养状况并制定相关营养干预措施提供依据。

资料和方法

一、研究对象

按随机数字表法将2018年1月5日开始在湖南省胸科医院收治的 PTB-T2DM伴营养不良的患者纳入观察组和对照组，至2020年12月15日观察组共纳入75例，其中男60例(80.0%)，女15例(20.0%)，年龄范围18～80岁，平均年龄(60.8±8.6)岁，营养风险筛查(nutritional risk screening 2002，NRS2002)评分为(4.5±0.9)分；对照组纳入75例，治疗期间，因不能继续营养治疗剔除3例，最终纳入72例，其中男51例(70.8%)，女21例(29.2%)，年龄范围18～83岁，平均年龄(57.9±10.6)岁，NRS2002评分为(4.4±0.9)分。两组纳入患者的性别分布(χ2=2.117，P=0.145)、年龄(t=1.020，P=0.311)、NRS2002评分(t=0.684，P=0.495)，差异均无统计学意义，具有可比性。

二、纳入、排除和剔除标准

1. 纳入标准：(1)年龄18～85岁；(2)初治肺结核患者；(3)并发T2DM患者；(4)伴有营养不良患者。PTB的诊断符合《WS 288—2017 肺结核诊断》[7]标准，T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]，PTB患者营养不良诊断是经营养科医生根据《结核病营养治疗专家共识》[9]专业评估后判定。

2. 排除标准：(1)严重心、肝、肾疾病，肿瘤，以及患自身免疫性疾病的患者；(2)严重糖尿病并发症的患者(糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等)；(3)不能接受抗结核、降糖药品治疗，以及有肠内营养禁忌证患者；(4)不愿意参与研究的患者。

3. 剔除标准：治疗依从性差，中途不能继续营养治疗。

三、样本量计算

采用优劣性临床试验的样本量计算公式：n=(Uα+Uβ)22P(1-P)/(P1-P0)2。n为每一组所需要的样本量，其中α取0.05，β取0.1，P0取50.1%，P1取 25.5%[10]，计算得n=(1.65+1.28)2×2×0.378×(1-0.378)/(0.255-0.501)2≈68例，考虑10%的失访，各组需纳入75例患者，拟需纳入研究对象150例。

四、研究方法

纳入患者给予抗结核药品治疗及降糖药品等常规治疗并进行糖尿病饮食宣教。且两组患者均在入组后24 h内给予本院营养科配制的低GI型肠内营养液，营养液制剂配制标准：粉剂(低GI型全营养素50 g、乳清蛋白30 g、谷氨酰胺5 g、微量元素3 g、水溶性维生素1 g、脂溶性维生素1 g)，热量按25～30 kcal·kg-1·d-1，加适量温开水溶解配制成600 ml乳剂，分别于每日10:00、14:00、19:00服用200 ml。观察组在以上基础上加用复合益生菌颗粒(上海励成营养科技有限公司生产，2 g/包)，主要包括乳酸菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌等，用温水冲服或者加入营养液中一起服用，4 g/d，两组患者连续营养治疗14 d。

五、观察指标

营养状态指标，包括治疗前和治疗14 d后血清白蛋白(Alb)、血清总蛋白(TP)、血红蛋白(Hb)、体质量指数(BMI)；血糖指标，包括治疗前和治疗14 d后空腹血糖；计算：体质量变化百分比=(治疗后体质量-治疗前体质量)/治疗前体质量×100%；不良反应指标，包括治疗前和治疗14 d后腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、消化道出血等胃肠道症状发生情况。

六、伦理学审查

本研究经过湖南省胸科医院伦理委员会审查批准(LS2020111101)，所有纳入研究者均签署知情同意书。

七、统计学处理

结 果

一、 两组患者营养治疗前后营养状况

1. 观察组治疗前后营养状况：Hb、Alb、TP、BMI治疗后均高于治疗前，差异均有统计学意义(t值分别为5.024、3.952、4.342、4.957，P值均<0.01)(表1)。

2. 对照组治疗前后营养状况：Hb、Alb、TP治疗后均高于治疗前，差异均有统计学意义(t值分别为3.234、3.137、4.273，P值均<0.01)；BMI在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

3. 观察组与对照组营养治疗14 d后比较：观察组Hb、Alb、BMI上升值均高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为2.667、2.023、2.288，P值分别为0.008、0.046、0.023)(表1)。

表1 不同营养观察指标在两组患者治疗前后的比较

二、两组患者营养治疗前后血糖水平比较

1. 观察组治疗前后血糖水平：观察组治疗后空腹血糖为(7.18±1.91) mmol/L，低于治疗前的(9.50±3.55) mmol/L，差异有统计学意义(t=6.073，P<0.05)。

2. 对照组治疗前后血糖水平：对照组治疗后空腹血糖为(8.08±3.55) mmol/L，低于治疗前的(9.52±4.37) mmol/L，差异有统计学意义(t=8.510，P<0.01)。

3. 观察组与对照组营养治疗14 d后血糖水平：观察组空腹血糖为(7.18±1.91) mmol/L，低于对照组的(8.08±3.55) mmol/L，但差异无统计学意义(t=1.438，P=0.151)。

三、两组患者营养治疗期间胃肠道反应

在整个营养治疗期间，观察组患者腹胀、腹泻、便秘发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。而出现恶心、呕吐症状两组之间差异均无统计学意义(P值均>0.05)，两组均未出现消化道出血的情况。在治疗期间发生上述症状的患者给予对症处理后均有好转(表2)。

表2 两组患者营养治疗期间胃肠道反应比较

讨 论

近年来，PTB和T2DM的关系得到越来越多学者的关注，结核病与T2DM共病患者的预后欠佳，与无T2DM的PTB患者相比，具有更高的治疗失败率、复发率和病亡率[11]。这两种疾病的共病，对全球公众健康的影响要远远高于单一PTB或者T2DM的危害[12]。吕和等[13]对PTB-T2DM患者调查研究显示，PTB-T2DM患者能量、蛋白质、脂肪、碳水化合物摄入均明显低于T2DM患者。也有研究表明，PTB-T2DM患者大多存在不同程度的营养不良，且大多数为蛋白质-能量营养不良[4]。一方面，T2DM患者血糖控制与饮食密切相关，需控制热量、适量蛋白质饮食，且需要终生营养治疗。另一方面，肺结核患者由于处于高代谢状态，需要进食高热量、高蛋白饮食纠正负氮平衡，两种疾病共存时，既要保证营养，又要控制血糖稳定，无疑增加了患者出现营养不良的机会。因此，这类患者营养支持必不可少，《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》[1]也将营养支持作为结核病与T2DM共病的治疗管理中不可缺少的一部分。

本研究中，观察组和对照组患者均选用低GI型肠内营养，结果显示肠内营养能够有效改善患者的营养状况，提高免疫力，同时有利于控制患者的血糖水平，这与国内学者研究结果一致[14-15]。张胜康等[16]对耐多药结核病患者应用肠内营养治疗，也取得较好效果。合理的肠内营养能够改善机体营养状况，促进胃酸分泌和胃肠蠕动，维护胃肠道黏膜屏障功能，减少细菌易位，从而减少感染性症状的发生[17-18]。

本研究发现，益生菌联合肠内营养能更好地改善PTB-T2DM患者肠道功能，这表明乳酸菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌等益生菌能够有效纠正肠道菌群失衡，维持肠道黏膜屏障完整性，降低肠道并发症发生风险。一般情况下，肠内营养过程中可能会出现腹胀、腹泻、便秘等不耐受的症状，并且胃肠道反应在抗结核药品和降糖药同时治疗时最常见。有研究提示，当两者联用时，30%的患者会出现胃肠道反应，若不及时干预，则会影响治疗效果以及降低患者依从性，对整个治疗过程产生负面影响[19]。近年来，益生菌在PTB-T2DM患者中的应用越来越广泛，Lin等[20]研究发现，通过给患者补充益生菌干酪乳酸菌可以改善抗结核药品治疗导致的胃肠道反应，有助于抗结核治疗中肠道菌群紊乱的恢复。Ejtahed 等[21]给T2DM患者每日添加300 g益生菌酸奶后发现，糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平显著降低，且红细胞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性均显著增加。

本研究不足之处：(1)营养干预时间过短，影响试验结果的有效性，未来研究会进一步延长观察时间。(2)本研究纳入的观察指标较少，缺少患者感染、免疫等评价数据，在今后的研究中将进一步补充完善，并进行有关不同预防和治疗措施的对比研究。(3)本研究存在一些潜在偏倚，尚需要高质量多中心研究进行验证。

综上所述，益生菌联合肠内营养用于PTB-T2DM患者的治疗，可以明显改善患者的营养状况，调节患者肠道菌群，提高消化和吸收能力，减少胃肠道不良反应的发生，促进疾病康复。