2019年广东省连江口镇≥5岁常住人口肺结核主动筛查策略实施效果分析

吴惠忠 周芳静 廖庆华 陈亮 赖晓宇 余美玲 温文沛 周琳

目前，我国位居全球30个结核病高负担国家第三位[1]，终结结核病目标任重道远。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，结核病疫情虽有所下降，但有症状而未就诊的活动性肺结核患者较2000年增加了约10%，达53.2%[2]，且无症状肺结核患者的比例也明显增加。这提示仅靠因症就诊的结核病被动发现策略已难以适应当前的结核病防控要求。2019年底，广东省借鉴我国1979年以来历次结核病流行病学抽样调查的经验，在国家“十三五”科技重大专项结核病示范区——广东省清远市英德市连江口镇开展了现场流行病学调查，以了解主动筛查策略对提高患者发现水平的实施效果，现报道如下。

对象和方法

一、研究对象

2019年12月，以居委会(村)为单位，采用整群随机抽样的方法从广东省清远市英德市连江口镇11个居委会(村)抽取2个单位作为研究现场，城镇点和农村点各1个，共计5429名常住人口。居委会(村)需符合约1500名/单位常住人口的要求。最终选择2800名≥5岁的常住人口作为筛查对象。其中，男性1216名(43.43%)，女性1584名(56.57%)；年龄范围为5～93岁，年龄中位数(四分位数)为52(40，61)岁。社会人口学特征分布见表1。本项目已通过中国临床试验注册中心及广东省结核病控制中心伦理委员会的伦理审查，所有筛查对象均经知情同意并自愿签署知情同意书(<18岁者由其监护人签署)，且排除妊娠期女性。常住人口指筛查时居住在本地的户籍人口，或筛查时居住在本地且已在/能在本地居住6个月及以上的非户籍人口。

表1 广东省清远市英德市连江口镇2800名肺结核主动筛查对象的社会人口学特征分布情况

二、调查方法

1.调查方式：采用集中调查为主，补充调查为辅的组织形式。前者以居委会(村)为单位，组织居民集中到居委会(村)办公点参加问卷调查和结核病可疑症状筛查；后者在完成集中调查的基础上，由基层医疗卫生机构(社区卫生服务中心或乡镇卫生院)进行补充检查项目。

2.筛查流程：(1)问卷调查：对所有筛查对象开展。问卷内容主要包括：①社会人口学特征，如性别、年龄、职业、受教育程度、婚姻状况等；②生活行为方式，如吸烟、饮酒、饮食习惯、睡眠情况等；③既往史和结核病接触史，如既往罹患结核病、慢性支气管炎、高血压、糖尿病，以及结核病接触史等；④职业暴露因素，如粉尘接触史、柴火煮饭等；⑤体格检查，如身高、体质量、血压、脉搏等。18岁以下或理解障碍者由其监护人完成。(2)肺结核可疑症状筛查：包括咳嗽、咳痰、咯血、盗汗、胸痛、气短、食欲减退、体质量减轻等。(3)结核感染筛查：采用γ-干扰素释放试验(IGRA)。(4)胸部数字影像(digital radiography，DR)检查：采用胸部DR摄片。对于5～14岁人群，可在肺结核症状筛查的同时进行IGRA检测，待2 d后对两者任一阳性者进行胸部DR摄片检查，并留存3份痰液标本分别进行痰涂片、痰培养和分子生物学病原学检测；而对于≥15岁人群，可在肺结核症状筛查的同时进行胸部DR摄片和IGRA检测，对三者中任一阳性者均留存3份痰液标本进行痰涂片、痰培养和分子生物学病原学检测[3]。

3.IGRA检测：采集受检者3 ml外周静脉血至肝素锂抗凝管，按1 ml/管分别置于阴性对照管(Nil管)、阳性对照管(Mitogen管)和结核特异抗原管(TB-Ag管)，中等力度振摇试管10次，使血液与管壁内壁充分接触，再将血液样本及时送往英德市慢性病防治医院，采用QuantiFERON-TB Gold In-Tube (简称“QFT-GIT”)方法检测其相应γ-干扰素(IFN-γ)浓度，得出Nil、TB-Nil和Mitogen-Nil数值。空腹抽血和QFT-GIT检测均严格按照标准操作规范进行，并在48 h内将检测结果反馈至调查现场。QFT-GIT检测结果的判读标准为：TB-Nil≥0.35 IU/ml且≥25% Nil判定为阳性；Mitogen-Nil≥0.5 IU/ml，TB-Nil≥0.35 IU/ml但<25% Nil，或TB-Nil<0.35 IU/ml，判定为阴性；其他情况判定为不确定。

4.质量控制及患者管理：参照《WS 288—2017 肺结核诊断》标准，并结合调查对象既往史、临床症状、胸部DR检查、实验室检查及诊断性抗感染治疗等结果，由专家小组对肺结核进行诊断。调查时已登记治疗的肺结核患者以调查时实验室检查结果为依据。将所有诊断为肺结核(包括病原学阳性和临床诊断)的患者病案信息及时录入到《结核病管理信息系统》中，并实施治疗管理工作。

三、统计学处理

采用EpiData 3.1软件建立数据库，双人平行录入数据，利用R 3.6.2软件进行数据的统计分析。计数资料以“例[率(%和/10万)]”表示，组间差异的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。以肺结核临床诊断为参照标准，通过敏感度(95%CI)、特异度(95%CI)和受试者工作特征曲线下面积(AUC)等评价不同主动筛查策略的诊断价值。AUC<0.5，说明不符合真实情况，在实际检测中极少出现；AUC=0.5，说明诊断方法无作用，无诊断价值；AUC介于0.5～0.7，说明准确性较低；AUC介于0.7～0.9，说明有一定准确性；AUC>0.9，说明准确性较高；AUC越接近于1，说明诊断效果越好。

结 果

一、不同主动筛查策略的筛查结果

2800名筛查对象中，有肺结核可疑症状者272例(9.71%)，IGRA阳性617例(22.04%)，胸部DR异常者301例(10.75%)；DR异常者中疑似肺结核患者67例(22.26%)。

288名5～14岁人群中，城镇点83名，农村点205名。肺结核可疑症状筛查中仅发现10例可疑症状者，发现率为3.47%；而IGRA阳性者27例，感染率为9.38%(27/288)；胸部DR异常者2例；病原学检测结果均为阴性，未发现活动性肺结核患者。其中，在10例可疑症状者中仅1例IGRA阳性、1例胸部DR异常；在278名症状筛查阴性者中，IGRA阳性者26例，胸部DR异常者1例(经专家组判定为脊柱侧弯、非结核病变)。具体见图1。

2512名≥15岁人群中，城镇点1393名，农村点1119名。肺结核可疑症状筛查中共计发现262例可疑症状者，发现率为10.43%；而IGRA阳性者590例，感染率为23.49%；300例(11.94%)胸部DR异常者；三者任一异常者共计954例，发现率为37.98%(954/2512)。其中，胸部DR异常者中，67例(22.33%)为疑似活动性肺结核病变，137例(45.67%)为非活动性肺结核病变，96例(32.00%)为非结核病变。具体见图2。

二、肺结核检出情况及其影响因素分析

2800名筛查对象中，共确诊活动性肺结核患者8例，发现率为285.71/10万。其中，病原学阳性确诊患者5例，病原学阴性临床诊断患者3例(1例有可疑症状，1例IGRA筛查阳性，胸部DR均异常)；初治7例，复治1例。8例确诊患者均为男性，其病原学阳性和活动性肺结核的发现率均明显高于女性；且病原学阳性肺结核仅出现在40～64岁年龄组，活动性肺结核中也有7例分布于40～64岁年龄组，与其他年龄组发现率差异均有统计学意义；调查还发现，农村点的病原学阳性患者和活动性肺结核患者发现率均高于城镇点，见表2。

表2 广东省清远市英德市连江口镇2800名筛查对象不同特征组肺结核发现情况

三、不同主动筛查策略检出活动性肺结核患者情况

筛查结果显示，8例活动性肺结核患者均来自≥15岁人群，除1例在调查前已在《结核病管理信息系统》中登记为肺结核且正在接受治疗外，其他7例均为新发现患者；3例为有肺结核可疑症状者，7例为胸部DR异常者，4例为IGRA阳性者；6例为有可疑症状或IGRA阳性者，7例为有肺结核可疑症状或胸部DR异常者，8例为IGRA阳性或胸部DR异常者。以临床诊断为参照标准，相较于其他筛查策略，胸部DR摄片筛查的敏感度和特异度最优，分别为7/8和88.28%(2207/2500)，AUC最大(0.88)；其次是可疑症状+胸部DR摄片筛查，敏感度和特异度分别为7/8和79.99%，AUC为0.84。见表3。

表3 不同主动筛查策略对广东省连江口镇2512名≥15岁筛查对象中活动性肺结核的检测效能

讨 论

发现和治愈肺结核是当前控制结核病疫情的最有效措施[2]。但我国目前仍主要采取因症就诊的被动发现方式，已不能满足现阶段结核病防控的需要，不断提高患者发现水平已成为当前结核病防治工作的关键。近年来，国内外学者对主动筛查策略进行了一系列研究，但多针对于高疫情流行地区的目标人群，如老年人、学生、并发糖尿病或高血压、肺结核患者密切接触者及可疑症状者等[3-5]。广东省是人口大省，存在各地区经济发展不平衡现象，粤东西北地区属于经济欠发达地区，结核病疫情处于中等流行水平，采取何种方式提高该地区肺结核患者早期发现水平，对快速降低全省结核病疫情非常重要。此次选择粤北地区连江口镇作为流行病学调查现场，可以为粤东西北地区实施结核病主动筛查策略提供参考。本次调查结果显示，活动性肺结核患者的主动筛查发现率(285.71/10万)是该地区2019年肺结核登记率(50/10万)的5.71倍，也是云南省肺结核主动筛查发现率的2.2倍[6]，表明实施主动筛查策略可有效提高活动性肺结核的发现水平，是被动发现方式的有益补充。本次筛查发现8例活动性肺结核患者，仅1例为在治患者，其他7例均为新发现患者，贡献了7/8的发现率，高于江苏省对农村社区人群开展主动筛查的贡献率(62.3%，132/212)[7]，提示本地区结核病疫情不容乐观，需加强患者发现工作。另外，本次筛查结果未发现低体质量指数、活动性肺结核患者密切接触者、并发糖尿病等因素与检出肺结核患者的相关性，与以往研究不同[8-9]，认为可能与地区经济发展水平、年龄组构成、样本量较少有关。

结合不同筛查策略的发现水平分析，8例肺结核患者中，3例为有肺结核可疑症状者，7例为胸部DR异常者，4例为IGRA阳性者；检测效能结果显示，胸部DR摄片筛查具有最优的敏感度和特异度，且AUC最大(0.88)，说明胸部DR检查对肺结核诊断的效能最高，与彭红等[7]研究胸部X线摄片筛查敏感度达到92.7%的结果类似，提示在经济欠发达地区定期开展胸部DR摄片筛查对于肺结核的早发现有临床实际意义。本调查还显示，肺结核可疑症状检出率仅为9.71%，接近贵州地区的相关研究结果(8.91%)[10]，且作为成本最低的结核病症状筛查单独开展时的敏感度仅为37.50%，与成君等[11]对结核病症状筛查策略的结果(39.1%～47.8%)接近；而本调查同时开展了可疑症状筛查和胸部DR摄片筛查，明显提高了肺结核的发现水平，检测敏感度和特异度分别达7/8和79.99%，AUC为0.84，与成君等[11]研究结果(93.4%)接近。这提示症状筛查的诊断敏感度较低[9, 12]，仅靠症状筛查无法识别人群中的无症状或症状不明显的肺结核患者，应联合胸部DR检查以增加其检出率。

世界卫生组织提议，在开展大规模人群主动筛查时应进行“优先性选择”[13]，即在做好基线调查分析、保证高质量的患者诊疗和管理水平的基础上，应充分考虑投入产出的合理性，尽可能地提高患者发现能力和水平。本调查结果显示，胸部DR摄片检查可作为老年人等重点人群开展主动筛查时的优先性选择，建议在有条件的地区同时开展症状筛查和胸部DR摄片检查，并将其纳入基本公共卫生服务项目中，且应注重监测和评估。

本次肺结核筛査以社区人群为基础，对综合干预模式中主动筛查策略进行了探索性的试点研究，但由于工作量较大，导致研究样本量有限，仅进行了发现率指标的分析，需在今后的研究中进一步优化设计，提升科学性。