AKT抑制剂的机理及其在癌症治疗中的作用

王涵潇 黎文海

【摘要】当今社会，癌症的存在严重威胁着人类的生命健康，而与癌细胞的增生、转移等密切相关的各种细胞信号通路、调控机制等都与AKT位点有关。其中PI3K-AKT信号通路在癌症发展中十分重要，对细胞生长、增殖等过程中都占据举足轻重的地位。本文介绍了AKT抑制剂的机理、其在癌症治疗中的作用及研究进展，以期为癌症的治疗积累经验。

【关键词】癌症;信号通路;AKT;抑制剂;化学合成;活性检测

1. 癌症治疗领域的现状

1.1 癌症的成因及癌细胞扩散原理

癌症是一种严重威胁我们国家人民身体、社会和谐的顽疾。根据研究，诱发癌症的因素有很多，包括遗传因素、食用过期霉变的食品、暴露于电离辐射等。癌症有很多种不同的分类并且处于不断进化的过程中，一些信号因子与癌症不断恶化发展密切相关，它们占据着十分重要地位，能够避开各种细胞障碍，为肿瘤细胞增值提供便利条件;癌细胞里的细胞呼吸链具有能量代谢、基因编程等功能，通过分配和重整，免疫系统有可能被某些细胞因子所破坏导致癌细胞的扩散。

1.2 癌症治疗的基本方略

小分子靶向药物能够特异性地抑制靶点分子的细胞正常生理活动，它们通常是信号传导抑制剂，在进入人体内能够根据预先设定的目标特征，以一些特异性的技术来找寻需要治疗的病理部位，以便有效地治疗以及改善病灶组织，恢复组织正常功能。

2. AKT抑制剂在癌症治疗中的作用

2.1 AKT信号通路与抑制

受体分子中有一些带着正电荷的粒子，对配体的激活有重要影响。生长因子往往都是相互独立的，是可以被激活的。在正常生理活动中，体细胞会发生突变，它们会激活更多的下游通路，一系列案例表明，这种突变是癌细胞基因组的DNA测序分析的重要参考依据，而后者就成为人体的某些生理活动的重要基础。

众所周知，不同信号通路之间协同工作，共同服务于恶性肿瘤增殖。PI3K-AKT通路对于肿瘤发展十分重要，它成为判断患者体内癌细胞细胞生长情况的重要标志之一，在国内外的肿瘤研究领域里，抑制该信号通路已经成为抑制癌细胞增生以及治疗恶性肿瘤的研究重点和难点。通过获得控制细胞迁移、维持促生信号、周期调控的能力，发现癌细胞会通过细胞膜表面的某些蛋白、信号源发出信号。实验发现，启动子甲基化导致前蛋白表达缺失，由此形成了很好的负反馈环和其他信号通路，实验证明它们广泛存在于人类癌细胞中。

2.2 AKT抑制癌细胞机理

AKT抑制剂的抑制机理是确定在一个固定的ATP浓度（300μM）或肽（30μM），而第二种物质有着不尽相同的浓度。利用相关数据处理软件对整个原始数据集同时进行线性混合抑制方程的拟合。HTRF进行检测标记抗磷抗体和链霉亲和素连接的某一种配体，它与底物肽上的生物素片断结合。AKT过表达在多种细胞类型中均具有抗凋亡作用，而显性负AKT的表达则阻断了多种生长因子促进生存的能力。一系列先导优化研究表明，复合物3G（GSK690693）是一种新型AKT抑制剂，通过抑制CiSK3的磷酸化水平来测定AKT活性。免疫缺陷小鼠腹腔注射3G可抑制人乳腺癌异种移植物中CSK3S磷酸化的肿瘤生长。

2.3 AKT抑制剂的分类

AKT抑制剂多是pH结构域抑制剂和变构抑制剂，因为ATP竞争性抑制剂曾被认为缺乏激酶选择性，容易同时抑制其他激酶，导致脱靶毒性。MK-2206是近些年研究成功的、一种高效的AKT激酶抑制剂，是临床研究最多的AKT变构抑制剂。GSK690693是对AKT亚型具有一定的选择性，它们的IC50值分别为2，13和9nm，可抑制AKT激酶1、2和3。Perifosine是一种有效的口服AKT和p70S6激酶抑制剂，IC50为17nm，是最早进入临床试验的pH结构域抑制剂。

2.4 AKT抑制剂的一般设计合成思路

药用化学研究表明，目前的研发方法很少影响激酶选择性抑制的测量，对于AKT来说，一个亮氨酸残基排列在这个八角形分子的后面，而ROCKI中相应的残基是蛋氨酸。侧链C7固定为氨丙基醚，对于五元或六元以上的分子來说，五元环芳基中杂原子的性质和位置影响了AKT的活性，可以通过引入特定的五元环，适度的改善抑制剂选择性，通过AKT分子口袋的开口特点推断，炔键间隔可以更适合穿过这个开口，从而使一系列的氢键末端不能接触到它并发挥活性，并引入胺侧链修饰，优化细胞效能。

3.总结与展望

综合以上叙述，AKT及相关信号通路在癌细胞增殖扩散中的发挥着重要作用，相信在接下来的时间里通过发展AKT抑制剂研究，癌症研究领域工作者们能够研发出更多新型性能优良的AKT抑制剂，攻克毒副作用和药代动力学性质较差等难点，并在药物合成领域取得进展，研究开发出更加高效的合成路线，优化合成路线，提高产率，为癌症治疗难题带来新的解决思路和突破方案！

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作者简介：王涵潇（1998年1月出生）;性别：男;民族：汉族;籍贯：江苏南京;学历：硕士在读;单位：中国药科大学;研究方向：药物化学与药物分子开发研究

通讯作者：黎文海