线粒体丝氨酸蛋白酶抑制MPTP诱导小鼠帕金森病的研究*

李小双，太颢然，苏炳银△，李淑蓉

1.成都医学院 发育与再生重点实验室(成都 610500)；2.成都医学院 人体解剖与组织胚胎学教研室(成都 610500)；3.成都医学院 病理学与病理生理学教研室(成都 610500)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是世界第二大神经退行性疾病[1]，其病理表现为中脑黑质多巴胺能神经元变性，出现静止性震颤、肌强直、运动迟缓、平衡障碍等[2]。研究[3]认为，PD是由多种风险和致病因素(遗传和环境因素)导致的多因素疾病。目前PD治疗手段单一，传统的替代治疗虽可一定程度减轻症状，但需长期甚至终生用药。长期药物治疗易诱发神经、消化、心血管系统等不良反应，严重影响PD患者生活质量。

线粒体丝氨酸蛋白酶(high temperature requirement A2，HtrA2/Omi)正常情况下定位在线粒体双侧膜结构之间，通过折叠错误、剪切和清除变性蛋白，维持线粒体结构和功能稳定；在线粒体受损和通透性增加的情况下，HtrA2/Omi能够被释放到细胞质，通过含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)依赖性和非依赖性机制促进细胞死亡[4-5]。HtrA2/Omi在神经系统中起着重要的保护作用，HtrA2/Omi失活的mnd2小鼠和HtrA2/Omi敲除小鼠表现出黑质纹状体的多巴胺能神经元丢失和PD样症状[6-7]。在部分PD患者中，检测到HtrA2/Omi突变[8]。HtrA2/Omi激活还受PD相关激酶PINK1介导的HtrA2/Omi磷酸化的调控[9]。此外，PD的发生与氧化应激密切相关[10--11]。有研究[12]证明，HtrA2/Omi参与了细胞的应激过程，发挥了细胞保护作用。研究[13]表明，过表达HtrA2/Omi的细胞在对过氧化氢应激时可增强细胞抵抗。1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)的代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridin-1-iuM iodide，MPP+)通过多巴胺转运蛋白被转运到神经元的线粒体中，导致线粒体功能障碍使多巴胺能神经元丢失[14]，多巴胺能神经元的丢失或变性是PD的主要病理改变，因此，MPTP常被用于PD的动物模型构建。……