抗乳腺癌基质金属蛋白酶9类抑制剂的分子设计研究*

张茹玉，叶 潘，李月潞，周 迎，陈秀奎，刘 桦

1.成都医学院 临床医学院(成都 610050)；2.成都医学院 生物医学实验教学中心(成都 610050)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，它起源于乳腺导管内上皮或乳腺腺泡上皮细胞恶变，远处转移是其致死的主要原因之一[1-2]。上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)是乳腺癌细胞获得转移能力的关键起始步骤[3]。EMT途径可帮助乳腺癌细胞获得间充质表型[4]，使癌细胞远离原发病灶并转移到远处淋巴结或其他器官[5]。该途径是乳腺癌细胞获得侵袭能力及发生远处转移的重要生物学过程[6]，是乳腺癌细胞启动转移最重要的机制[7]。在乳腺癌EMT过程中，基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinases，MMPs)发挥了重要作用[8]。MMPs是一类锌离子依赖性的蛋白水解酶，可降解细胞外基质(extracellularma-matrix，ECM)[9]，诱发EMT，为乳腺癌的侵袭转移创造条件[10]。MMP-9蛋白又称明胶酶，是MMPs家族的重要成员之一，可降解ECM中的明胶、Ⅳ型和Ⅴ型胶原等主要成分[11]，破坏ECM和基底膜结构，促进癌细胞向周围组织浸润，帮助肿瘤细胞的侵袭和转移[12]，协同EMT途径[13]。因此，MMP-9抑制剂为乳腺癌的治疗开辟了一条新途径。传统抗癌药物开发周期长，投入资金量大[14]，若能利用现有小分子药物配体进行药物设计，可提高新药物开发效率[15]。三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-relationship，3D-QSAR)研究可利用药物分子结构和生物学活性[16]，通过计算机实现模拟运算和预测，指导新型药物的设计、改造和优化，相比传统药物的研制更有针对性、高效性[17]，可为MMP-9抑制剂的研发及治疗乳腺癌提供思路。

目前，关于氧肟酸类MMP-9抑制剂3D-QSAR与分子设计相关研究还鲜见报道。……