HDAC1基因沉默和HIF-1α过表达改善MSCs定向分化及VEGF分泌的功能*

汤穆浛， 卢俊江， 韩敦正

（1广州市红十字会医院急诊科，广东广州 510220；2广州市胸科医院，广东广州 510095；3广州医科大学附属第一医院心血管内科，广东广州 510120）

骨髓来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有容易获取、扩增的特点，同时有着较低的免疫原性和免疫调节能力，现已用于心肌病和心肌梗死等多种心脏疾病的心肌修复与再生，是治疗心血管疾病的理想种子细胞［1］。然而，MSCs 在移植体内的低分化率与低存活率一直制约着它的临床应用。国内外的研究及本课题组前期研究已证实，组蛋白脱乙酰酶1（histone deacetylase 1，HDAC1）基因的表达与MSCs向心肌样细胞分化关系密切，将HDAC1基因敲除可以诱导MSCs 向心肌样细胞分化［2-4］。但是，HDAC1 蛋白也被报道参与了低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的乙酰化修饰，沉默HDAC1基因可引起HIF-1α 降解［5-6］，并影响细胞旁分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，降低MSCs 移植后的存活率。为解决上述问题，本研究用重组腺病毒HIF-1α三突变体（recombinant adenovirus containing triple-point mutantHIF1-αgene，Ad-HIF-1α-trip）感染的方法使HDAC1沉默的MSCs中HIF-1α 表达上调，从而改善MSCs旁分泌VEGF的功能。

HIF-1α是缺血缺氧发生时维持细胞生存非常重要的分子，可激活下游靶基因包括多种促血管生长因子如VEGF、转化生长因子及其受体基因启动子上的缺氧反应元件，从而启动血管新生过程，提高对缺氧环境的适应性，增强酵解过程，为细胞提供更多的能量［7］。此外，HIF-1α 是组织细胞在低氧状态下激活相应基因转录的核心调节因子之一，其最主要的下游基因VEGF［8］是MSCs 参与心梗后修复过程中最重要的旁分泌因子之一。在缺血缺氧条件下，VEGF的表达上调能改善机体血管形成与侧支微循环建立，有利于MSCs在移植体内的生存及心梗后心功能的恢复。……