PIWI/piRNA在癌症中的功能和机制

石硕，王晨，林海帆

①上海科技大学 免疫化学研究所，上海 201210；②耶鲁大学医学院 干细胞中心和细胞生物学系，纽黑文，康涅狄格州 06510，美国

1 PIWI/piRNA概述

PIWI蛋白是PAZ/PIWI结构域蛋白质家族（PPD家族）的两个亚家族之一，常与另一亚家族（Argonaute亚家族）统称为Argonaute（Ago）蛋白。所有PPD家族蛋白都高度保守，它们包含一个相对可变的N端结构域、位于中部的PAZ与MID结构域及位于C端的PIWI结构域。PAZ与MID结构域一起结合一个小RNA[1-2]（图1a和1b）[3]，而C端的PIWI结构域类似于RNase H，有一些PPD蛋白的PIWI结构域可以切割目标RNA[4-6]。Ago亚家族蛋白在大多数细胞中广泛存在，它们结合microRNAs （miRNAs）和小干扰RNA（siRNA）。这两种RNA都是以依赖Dicer的方式由双链RNA前体加工而成的长度为20～22个核苷酸的成熟小RNA[7]。相比之下，PIWI亚家族蛋白主要在生殖系中表达，尽管在大多数节肢动物中，PIWI蛋白也在体细胞系中表达[8-10]。PIWI蛋白结合一类特定的小RNA——piRNA（PIWI-interacting RNA），这类小RNA的长度一般在24～32个核苷酸，也主要在生殖系中表达[11-14]。

在大多数生物体中，piRNA是由长单链前体以非依赖Dicer方式加工而成的（图1c），但线虫除外。在线虫中，piRNA （21 U-RNA）是由短单链前体（约26个核苷酸长度的加帽的转录本）以非依赖Dicer的方式加工而成的[15-16]（图1d）[3]。长单链前体RNA是由基因组上称为piRNA簇的位点区域转录并通过乒乓循环路径加工而来的。乒乓循环路径可通过不断促进前体产生，从而以转录后调控的方式扩增有重叠互补的piRNA。前体RNA通过与其结合的PIWI蛋白交替作用从而加速前体的生产[4,11-14,17]（图1c）[3]。当PIWI蛋白在起始piRNA的引导下切割互补的靶标转录本，生成具有单磷酸化5'末端的前前体piRNA（prepre-piRNA）时，这一乒乓循环路径就开始了。……