冠心病并1级亚临床甲状腺功能减退病人与胱抑素C水平的关系探讨

陶佳欣，黄志鹏，李 雯，哈力沙·艾日肯江，吕茂琳，热洋尼沙·卡的，王存吉，高 颖

亚临床甲状腺功能减退是以促甲状腺激素(TSH)水平升高、甲状腺激素水平正常为特征的一种临床状态[1]，与动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠状动脉钙化、胰岛素抵抗指数升高等有关，可增加心血管疾病患病率和全因死亡率[2]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是由120个氨基酸残基组成的低分子非糖化蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一。有研究证实，Cys-C不仅是肾功能障碍的敏感标志，也是动脉粥样硬化和心血管风险的生物标志物及冠心病的危险因素[3]。根据TSH水平将亚临床甲状腺功能减退分为1级亚临床甲状腺功能减退(TSH参考值上限10.0 mU/L)和2级亚临床甲状腺功能减退(TSH>10.0 mU/L)[4]。国内外关于冠心病与1级亚临床甲状腺功能减退的相关研究较少，多集中在2级亚临床甲状腺功能减退的研究。本研究旨在分析冠心病病人1级亚临床甲状腺功能减退是否与血清Cys-C高水平有关，以期为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年12月—2019年12月在新疆医科大学第一附属医院住院行冠状动脉造影确诊为冠心病的病人558例，根据甲状腺功能检查结果将病人分为1级亚临床甲状腺功能减退组(亚临床甲状腺功能减退组，59例)和甲状腺功能正常组(对照组，499例)。冠心病诊断标准：有典型的胸痛或胸闷症状；冠状动脉造影显示至少1支血管狭窄≥50%。冠状动脉造影由两位专业心血管介入医师操作完成，采用Judkin法穿刺桡动脉，多体位投射，该机器的信息处理系统对血管狭窄程度定量分析，造影结果由两名专业医师不知受试者分组情况下，使用直径法判读。1级亚临床甲状腺功能减退诊断标准：TSH为4.92～10.00 mU/L，游离三碘甲状腺激素(free triiodothyroidhormone，FT3)为3.28～6.47 pmol/L，游离甲状腺激素(free thyroid hormone，FT4)为7.64～16.03 pmol/L。排除标准：甲状腺功能亢进症、2级亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退及其他甲状腺相关疾病；近3个月服用过影响甲状腺功能的药物(如胺碘酮、甲状腺素制剂、多巴胺及激素、避孕药等)；存在冠心病以外的其他心脏疾病；肾上腺功能不全；恶性肿瘤、急性脑血管病；临床资料不完善。本研究获得医院伦理审查委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

1.2 观察指标 收集病人临床资料，包括性别、年龄、高血压[血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或使用降血压药物][5]、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，或病人服用降糖药物)[6]、吸烟史(每日吸烟数量≥1支，持续时间1年及以上)、体质指数(BMI)等。住院次日，经禁食过夜后，病人服用药物和进行冠状动脉造影检查前抽取外周静脉血。使用德国西门子化学发光检测仪检测TSH、FT3和FT4。采用日本奥林巴斯全自动生化分析仪检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、载脂蛋白 A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB(apolipoprotein B，ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein a，LP(a)]、血清葡萄糖(GLU)、Cys-C、血尿酸等指标。

2 结 果

2.1 对照组和亚临床甲状腺功能减退组临床资料比较 亚临床甲状腺功能减退组TSH、Cys-C水平较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.01)；FT3水平较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 对照组和亚临床甲状腺功能减退组临床资料比较

2.2 不同Cys-C水平病人临床资料比较 根据Cys-C水平将病人分为4组，Cys-C水平由低到高依次为：第1组(Cys-C为0.43～0.77 mg/L)、第2组(Cys-C为0.78～0.92 mg/L)、第3组(Cys-C为0.93～1.06 mg/L)、第4组(Cys-C为1.07～2.98 mg/L)。4组病人临床资料比较详见表2。

表2 不同Cys-C水平病人临床资料比较

2.3 Cys-C与临床相关指标的相关性分析 Spearman秩相关性分析结果显示：1级亚临床甲状腺功能减退、TSH与Cys-C呈正相关(P<0.001)，FT3与Cys-C呈负相关(P<0.01)。详见表3。

表3 Cys-C与临床相关指标的相关性分析

2.4 Logistic回归分析影响冠心病病人Cys-C水平升高的危险因素 Cys-C水平为连续变量，根据中分位数法分为Cys-C低水平组(Cys-C≤0.92 mg/L，273例)及Cys-C高水平组(Cys-C>0.92 mg/L，285例)，以Cys-C水平分组(Cys-C低水平组=0，Cys-C高水平组=1)作为因变量，以1级亚临床甲状腺功能减退、TSH、FT3、FT4等因素为自变量，采用二元Logistic回归分析影响冠心病病人Cys-C水平升高的危险因素，结果显示：1级亚临床甲状腺功能减退、FT4和ApoB是影响冠心病病人Cys-C高水平的独立危险因素(P<0.05)。详见表4。

表4 Logistic回归分析影响冠心病病人Cys-C高水平的危险因素

3 讨 论

本研究结果显示，冠心病病人并1级亚临床甲状腺功能减退与Cys-C水平密切相关，Logistic回归分析调整其他相关因素后，1级亚临床甲状腺功能减退是冠心病病人Cys-C水平升高的独立危险因素。

已有研究证实，亚临床甲状腺功能减退是冠心病的危险因素之一，通过血脂代谢、高血压、血管内皮功能、凝血等多种途径加速动脉粥样硬化进展，进一步导致斑块由稳定向不稳定发展，且与肥胖、胰岛素抵抗及炎性因子有关，冠状动脉病变与此类因素有关[7]。一项研究对2 045例病人进行冠状动脉造影检查及甲状腺功能测定，其中亚临床甲状腺功能减退病人165例，亚临床甲状腺功能减退病人冠心病发病率高于甲状腺功能正常病人，且TSH水平与冠状动脉狭窄严重程度呈正相关[8]。一项涉及不同国家14 449例研究对象的大型Meta分析结果显示，亚临床甲状腺功能减退可增加冠心病发病率及心血管疾病死亡率，相对危险系数分别为1.20，1.18[9]。Balli等[10]研究发现，稳定性冠心病亚临床甲状腺功能减退病人冠状动脉侧支循环能力较差。亚临床甲状腺功能减退临床表现为无症状或症状轻微，造成靶组织和器官损害。早期亚临床甲状腺功能减退相关动脉粥样硬化的研究主要集中于2级亚临床甲状腺功能减退(TSH>10.0 mU/L)。本研究主要针对1级亚临床甲状腺功能减退病人，若对病人亚临床甲状腺功能减退进行早期干预，可降低冠心病风险。一项前瞻性研究显示，1级亚临床甲状腺功能减退病人TSH水平与冠状动脉病变严重程度和病变支数呈正相关，证实1级亚甲状腺功能减退是冠心病的危险因素[11]。

Cys-C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要参与调控细胞内外的蛋白水解，影响中性粒细胞迁移，参与机体炎症反应[12]。已有研究证实，血清Cys-C高水平参与冠心病的介导机制，与动脉粥样硬化和炎症直接相关，且Cys-C是冠心病病人不良预后的强有力预测指标，包括心血管原因导致的死亡和心力衰竭的住院治疗[13]。一项Meta分析表明，较高的Cys-C水平与心肌梗死等心血管终点事件密切相关[14]。Sekizuka等[15]研究显示，Cys-C水平可反映冠状动脉硬化严重程度，Cys-C是判断冠状动脉病变的有效指标。一项大规模研究显示，Cys-C与心血管结果的风险相关，不依赖传统预测因子，Cys-C独立于已建立的新型心肾标志物[13]。从全因角度观察血管结局，心血管死亡率、总不良血管事件等与疑似或确诊冠心病病人循环升高的Cys-C独立相关[16]。

本研究结果显示，亚临床甲状腺功能减退组Cys-C水平较高，Logistic回归分析显示，1级亚临床甲状腺功能减退、FT4、ApoB是影响冠心病病人Cys-C高水平的独立危险因素。分析原因可能与1级亚临床甲状腺功能减退病人的临床特点主要由甲状腺激素改变引起的有关[17]。亚临床甲状腺功能减退常合并血脂代谢异常，血脂代谢异常是公认的冠心病危险因素。有研究显示，亚临床甲状腺功能减退可改善血脂代谢，从而增加动脉粥样硬化危险[18]，亚临床甲状腺功能减退合并动脉粥样硬化继发性血脂紊乱是通过血浆FT3诱导肝细胞表面低密度脂蛋白受体mRNA含量增加，LDL受体数量减少并降低其活性，从而减少循环对LDL-C的摄取及LDL-C的清除，同时通过抑制脂蛋白酶活动降低TC清除[18]。本研究中ApoB是冠心病Cys-C高水平的独立危险因素，亚临床甲状腺功能减退致动脉硬化可能与血脂代谢紊乱引起Cys-C高水平有关。

相关研究显示，亚临床甲状腺功能减退通过影响动脉粥样硬化多种危险因素参与冠心病发生[19]。目前冠心病的预防主要包括生活方式干预、降脂治疗、抗血小板治疗和降压治疗，即使对已知风险因素进行预防，冠心病的残余风险仍存在，提示今后需要探讨潜在的致病因素以降低冠心病负担[20]。

本研究可为1级亚临床甲状腺功能减退合并冠心病致病机制和治疗靶点提供参考价值，今后需进一步大规模、多中心、前瞻性研究分析，明确1级亚临床甲状腺功能减退与冠心病预后的相关性。由于亚临床甲状腺功能减退症状轻微，易忽视，研究证实长期TSH和甲状腺过氧化物酶抗体增高者临床甲状腺功能减退发生风险更大[21]。临床医生在诊治过程中，应对冠心病高危人群进行甲状腺功能的常规筛查，以早期发现潜在的亚临床甲状腺功能减退因素，并及时干预生活方式，可对心脑血管疾病的预防和治疗发挥重要作用。