多囊卵巢治疗研究进展

贾晓宇

【摘要】多囊卵巢综合征（PCOS）是绝经前妇女最常见的内分泌和代谢疾病之一。PCOS病本质上是异质性的，其定义是在缺乏其他具体诊断的情况下，雄激素过多和卵巢功能障碍的综合症状和体征。这种综合征的病因仍然很不清楚，PCOS经常与腹部肥胖、胰岛素抵抗、肥胖、代谢紊乱和心血管危险因素有关。PCOS病的诊断和治疗并不复杂，只需要明智地应用一些标准化的诊断方法和适当的治疗方法来解决高雄激素血症、卵巢功能障碍的后果和相关的代谢紊乱。本文旨在对PCOS的最新进展和当前循证临床指南，为PCOS妇女的正确诊治和长期临床管理提供一些清晰简单的原则。

Abstract： Polycystic ovary syndrome （PCOS） is one of the most common endocrine and metabolic diseases in pre-menopausal women. PCOS disease is essentially heterogeneous， defined as the combined symptoms and signs of excessive androgen levels and ovarian dysfunction in the absence of other specific diagnosis. The etiology of this syndrome remains unclear， and PCOS is often associated with abdominal obesity， insulin resistance， obesity， metabolic disorders， and cardiovascular risk factors. The diagnosis and treatment of PCOS disease is not complicated and only requires intelligent application of some standardized diagnosis and appropriate treatments to address high androgenemia， the consequences of ovarian dysfunction and associated metabolic disorders. This paper aims to present the latest advances in PCOS and current evidence-based clinical guidelines to provide some clear and simple principles for the correct diagnosis and treatment and long-term clinical management of PCOS women.

【關键词】多囊卵巢综合征;治疗;

前言：

多囊卵巢综合征（PCOS）特征为临床和/或生化高雄激素血症、排卵异常以及超声图像中出现增大和/或多囊卵巢（12个或更多位于周向的小气泡和/或卵巢体积> 10毫升）。它通常与高胰岛素血症、血脂异常、超重或肥胖共病，并且是糖尿病和心血管疾病（CVDs）发展的危险因素。PCOS病患者的治疗取决于主要症状。本文的目的是介绍病因、临床诊断及治疗。具体如下所述。

1、流行病学：国外的资料显示PCOS在育龄期妇女中的发病率一般为5%—12%，不同地域、民族、人种、年龄的发病情况和临床表现并不相同。

2、多囊卵巢综合征病因：PCOS的病因至今未明，目前认为其发病与遗传、环境因素均有一定的关系。研究表明，青春期表现出的卵巢多囊性改变和高雄激素血症（HA）可能起源于儿童时期甚至胎儿时期。许多报道指出PCOS患者有明确的家族聚集性，提示该病具有遗传易感基础。除遗传因素外，其他因素也可能对PCOS的形成产生作用，这些因素可能包括环境影响，如肥胖、精神紧张和（或）激素暴露等情况。

3、病理生理：PCOS的病理生理机制尚不清楚，但HA、IR和促性腺激素（Gn）动力学变化是基本的病理生理改变。

4、多囊卵巢综合征的诊断：多囊卵巢综合征（PCOS），也称为斯坦-莱文塔尔综合征，是育龄妇女中最常见的内分泌疾病之一。据估计，它影响了3-15%的妇女。卵巢异常是该疾病的主要原因，但其他因素，如肥胖和环境因素，会影响个体症状的发展。鹿特丹标准（2003年）是PCOS诊断中使用最广泛和最相关的标准。如果满足3个特定条件中的2个，则诊断为疾病：（1）高雄激素血症（通过临床和/或生化检测检测到）（2）排卵异常，和/或（3）一个卵巢上有12个或更多囊肿和/或卵巢体积> 10毫升。根据鹿特丹标准，PCOS可分为4种表型：（1）经典型：超雄激素过多症（H）、排卵障碍（O）和超声心动图（HOP）检测到的多囊卵巢（P）;（2）高雄激素血症和排卵障碍，但卵巢超声图像正常（HO）;（3）伴有高雄激素血症和多囊卵巢超声图像，但无排卵障碍（HP）;（4）伴有排卵障碍和多囊卵巢超声图像，但没有高雄激素血症的证据（OP）。

5、多囊卵巢综合征治疗

治疗原则：目前，PCOS没有普遍的治疗方法，因此，治疗必须始终个性化，并适应个体患者的实际需要。治疗以症状为导向，对于仅需要对患者症状进行充分随访的轻度病例（即出现PCOM和轻度少月经的患者）可能根本不需要治疗。药物治疗的目标可能包括雄激素过多、少排卵和胰岛素抵抗，但在所有情况下都应提供生活方式咨询，以预防或治疗肥胖。在PCOS治疗中使用的程序主要取决于期望的临床效果：不孕症治疗、月经失调的调节、高雄激素血症症状的缓解或肥胖治疗。

5.1氯米芬与来曲唑：对于希望怀孕的女性来说，氯米芬仍然是一线治疗药物。其是类固醇的抗雌激素制剂，其作用是竞争性结合下丘脑细胞内雌激素受体，模拟低雌激素状态，阻断内源性促性腺激素的分泌，促进卵泡生长，作用迅速有效;使用氯米芬的患者中，75%的妊娠是在治疗的前3个月受孕的。但是进来随机对照试验数据和最新研究发现，与氯米芬相比，芳香化酶抑制剂来曲唑的排卵率、临床妊娠率和活产率均高于氯米芬。来曲唑可抑制体内雄激素向雌激素的转化，降低雌激素水平，负反馈作用于垂体促性腺激素，刺激卵泡发育，恢复卵巢的排卵功能。来曲唑半衰期短，在体内很快被清除，且不通过雌激素受体，对宫颈和子宫内膜没有抑制作用，在卵泡发育启动后，雌激素的负反馈作用可调节促卵泡生成素（FSH）的释放时间和释放量，保证优势卵泡发育，避免发生卵泡过度刺激综合征和多胎妊娠。

5.2二甲双胍：另一种用于希望恢复生育能力的PCOS患者的药物是二甲双胍。二甲双胍可降低患有2型糖尿病的高血糖个体的血糖水平，但对正常受试者的血糖水平没有影响。作用机制尚不清楚，但已知二甲双胍减少胃肠道对葡萄糖摄取的吸收，抑制肝脏葡萄糖产生，并增加外周胰岛素积累的葡萄糖摄取。二甲双胍治療不会导致体重增加，并且可能与适度的体重减轻有关，主要是因为轻微的减食欲作用和胃肠道副作用，包括腹部不适、腹泻、恶心和呕吐。从20世纪90年代开始，一系列涉及相对少量PCOS妇女的研究表明，二甲双胍降低了PCOS妇女的胰岛素抵抗，增加了不使用或有时使用克罗米芬（CC）的排卵和妊娠可能性。然而，二甲双胍在PCOS妇女管理中的确切作用一直颇有争议。

5.3口服避孕药：目标不是怀孕的PCOS患者通常被建议使用口服避孕药（OCP），口服避孕药可有效恢复出血节律，减少高雄激素血症，并有助于降低子宫内膜增生的风险。1雄激素合成过度对患者外观的影响（多毛症、痤疮、脱发、黑棘皮病）是导致PCOS患者寻求医疗护理的最常见问题。它们也是导致其生活质量恶化、慢性压力和精神障碍（包括抑郁症）的主要原因之一。针对这些问题的药物治疗主要使用抗雄激素药物，如醋酸环丙孕酮与炔雌醇（OCP）、螺内酯或二甲双胍的组合。通常不用于治疗高雄激素血症但可以考虑的药物包括长效GnRH类似物、酮康唑、糖皮质激素、氟他胺和非那雄胺。

5.4联合治疗：二甲双胍联合作用于肠促胰岛素系统的新药（胰高血糖素样肽受体激动剂1-GLP-1，如利拉鲁肽或艾塞那肽）可更有效地减轻体重，降低胰岛素抵抗并改善生殖功能。利拉鲁肽为新型降糖药物，为胰高血糖素样肽-1 类似物，经药理研究显示，利拉鲁肽可促进胰岛 B 细胞新生及分泌， 延缓胰岛 B 细胞凋亡速度，从而达到改善胰岛素抵抗的目的;同时，利拉鲁肽还能延缓胃排空，抑制摄食中枢，对胰高血糖的分泌起到抑制作用，有效控制进食量，发挥减重的效果。 已经有研究表明，利拉鲁肽 用 于 肥胖型多囊卵巢综合征治疗效果满意，对其体质量、胰岛素抵抗均有显著改善作用。

5.5其他治疗选择： PCOS不孕妇女的其他治疗选择是促性腺激素（HCG），HCG结构与LH极为相似，常用于卵泡成熟后模拟内源性LH峰诱发排卵。HCG可作为PCOS导致不孕的二线药物，用于口服一线药物治疗失败、无排卵、无其他不孕因素的PCOS患者。对药物治疗耐药的患者进行腹腔镜手术。腹腔镜技术能够成功触发排卵的包括卵巢活检和电灼、腹腔镜卵巢钻孔、经阴道腹腔镜检查、超声引导经阴道卵巢针钻孔或腹腔镜卵巢多针介入

5.6 减重： PCOS治疗的另一个目标是减少肥胖，除了生活方式的改变、饮食和二甲双胍的药物治疗外，还应用了外科手术方法。已经证明，通过预防代谢综合征，用于治疗肥胖症的减肥程序极大地改善了PCOS患者的状况;降低体重、血压和心血管疾病的风险;恢复下丘脑-垂体轴的正常功能;改善生殖功能;

总结：

多囊卵巢综合征是一种影响全球相当一部分妇女的疾病，其治疗仍集中在特定的目标上，这可能因妇女个体而异。理想的是因果治疗，但由于目前对该综合征的发病机制缺乏充分的了解，这是不完全可行的。然而，越来越多的研究和不断完善的新治疗方案意味着可用治疗的效果正在改善。尽管如此，不幸的是，没有一个国家能够完全消除PCOS的所有症状和不利后果。一个全面的方法，定期检查以防止疾病的远程影响，以及健康、积极的生活方式似乎是最好的解决方案。

参考文献：

1. Wołczyński S， Zgliczyński W. Abnormalities of the menstrual cycle. In： Large Interna –  Endocrinology. 2nd edition. Medical Tribune Poland， Warsaw 2012， 561–567.

3. Bailey CJ. Metformin revisited： its actions and indications for use. Diabet Med 1988;5：315–20.

4. Velazquez EM， Mendoza S， Hamer T， Sosa F， Glueck DJ. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia， insulin resistance， hyperandrogenemia， and systolic blood pressure， while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994;43：647–54.

5. Nestler JE， Jakubowicz DJ， Evans WS， Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syn-drome. N Engl J Med 1998;338：1876–80.

6.黄昭穗 ，栾丽丽 ，杨骄 ，等 . 利拉鲁肽对多囊卵巢综合征合并糖耐量异常及肥胖患者的代谢及受孕的影响[J].中国糖尿病杂志， 2015，25（7）：437-441.

7.李秋云，刘星，李昊轩 ， 等 .利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并多囊卵巢综合征的临床效果 观察[J].中国医 药 ，2018，13（4）：549-552.