安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估

沈 姗，杨 洁，刘云霞，马海明，侯 宁

1. 山东第一医科大学附属省立医院药学部（济南 250021）

2. 山东省立医院（集团）鲁东医院药剂科（山东烟台 246000）

3. 山东第一医科大学药学院（济南 250021）

4. 广饶县人民医院（山东东营 257300）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中占比最多的组织学类型（大于80%），国内70%患者诊断时已表现为局部晚期或转移性NSCLC[1]。其中仅少数患者可接受手术治疗，但5年生存率低于23%[2]，而以铂类为基础的双药化疗方案作为治疗晚期NSCLC的传统标准方案，其5年生存率亦不足5%[3]。近年来，研究发现抗血管生成药物能有效抑制实体肿瘤的生长、增殖，以控制病情进展，延长患者生命。目前已进入我国医保目录的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素以及安罗替尼，这些均可用于晚期NSCLC患者的治疗。其中，安罗替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），作用靶点包 括 VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR、FGF/FGFR以及C-KIT等[4]。目前国内多项研究显示，安罗替尼治疗晚期NSCLC疗效较好，安全性可控，但价格较高，不具有明显的经济优势，临床使用时需综合考虑其有效性、安全性和经济性。本研究采用快速卫生技术评估方法[5]，对安罗替尼治疗晚期NSCLC的有效性、安全性及经济性进行评估，旨在为安罗替尼的临床合理使用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为晚期NSCLC患者；②干预措施为口服安罗替尼，每日12 mg，服用2周停1周，3周为一个疗程，或联合其他治疗药物；③对照措施为安慰剂或不含安罗替尼的治疗；④结局指标至少含下列指标中的一项：有效性指标包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、客观缓解率/有效率（overall response rate，ORR）、无进展生存期（progressive-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）；安全性指标包括药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率、3～4级ADR发生率；经济性指标包括增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。排除标准：无法获得全文、非中英文、动物实验以及个案报道的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索英文数据库PubMed、The Cochrane Library、Embase，中文数据库知网、万方以及中国生物医学文献数据库，同时检索加拿大药物和卫生技术局（CADTH）、英国国家健康与临床优化研究所（NICE）等卫生技术评估（health technology assessment，HTA）机构官方网站，以英文关键词anlotinib、AL3818、non-small cell lung cancer，中文关键词安罗替尼、AL3818、非小细胞肺癌进行全文检索。纳入公开发表的安罗替尼治疗晚期NSCLC的HTA报告、系统评价/Meta分析以及药物经济学研究相关文献。检索时限均为建库起至2021年2月。PubMed检索式见框1。

1.3 文献筛选与资料提取

由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。必要时通过邮件、电话联系原始研究作者获取相关信息。资料提取内容包括患者类型、干预及对照措施、结局指标、研究结论等。

1.4 文献质量评价与证据合成

由 2 名研究者独立评价纳入研究的质量。Meta分析采用AMSTAR II量表[6]进行评价，药物经济学研究采用CHEERS量表[7]进行评价，然后对纳入文献进行定性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献634篇，经筛选后，最终纳入6篇，包括Meta分析3篇[8-10]、药物经济学研究3篇[11-13]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的3篇Meta分析[8-10]发表年份为2020至2021年，共涉及1 921例晚期NSCLC患者（表1）。表2为AMSTAR II量表质量评价结果，3篇文献均未提前确定系统评价的方法，且纳入研究数少于10，2篇文献[8,10]未进行发表偏倚的评估，1篇文献[8]未提供文献排除清单，提示安罗替尼治疗晚期NSCLC的Meta分析总体方法学质量有待提高。

表1 纳入Meta分析的基本特征Table 1. Basic characteristics of Meta analysis

纳入的3篇药物经济学研究[11-13]均来自中国，发表于2020年，其中2篇采用成本-效果分析方法，1篇采用成本-效用分析方法，临床数据均来自ALTER303研究。3篇文献与CHEERS量表24条条目符合率在75%以上，整体质量较好，文献的基本特征及质量评价情况见表3、表4。

表2 纳入Meta分析的AMSTAR II质量评价Table 2. AMSTAR II quality evaluation of Meta analysis

表3 纳入药物经济学研究的基本特征Table 3. Basic characteristics of pharmacoeconomic research

表4 纳入药物经济学研究的CHEERS质量评价Table 4. CHEERS quality evaluation of pharmacoeconomic research

2.3 有效性评价

3篇Meta分析均对安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性进行了研究，总体上安罗替尼组DCR显著优于安慰剂组[8-10]，PFS和OS指标方面，安罗替尼组均显著长于安慰剂组[8-10]，另外蒋中秀[9]和Yu等[10]还报道了ORR指标，结果显示安罗替尼组显著高于安慰剂组，差异均具有统计学意义，详见表5。

表5 安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性Table 5. The effectiveness of anlotinib in the treatment of patients with advanced NSCLC

2.4 安全性评价

3篇Meta分析均对临床应用安罗替尼的安全性进行了研究，报道了恶心、呕吐、疲乏、腹泻、咯血、高血压、血脂异常、肝功异常、甲状腺功能异常与手足综合征等ADR。与安慰剂组相比，总体上安罗替尼组ADR发生率更高，除疲乏、肝功异常、恶心呕吐、3～4级咯血、甲减外，其余ADR发生率在两组间的差异均具有统计学意义。安罗替尼组3～4级不良反应发生率总体上显著高于安慰剂组[OR=2.94，95% CI（1.99，4.35），P＜ 0.01][10]，3～4级高血压 [OR=23.51，95% CI（4.39，125.82），P＜0.01]和3～4级手足综合征[OR=5.71，95% CI（1.01，32.17），P＜0.05]发生率也显著高于安慰剂组，差异均具有统计学意义[9]。

2.5 药物经济学评价

张晋、占美等研究显示虽然安罗替尼组较安慰剂组分别提高了0.207 质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、0.11 QALYs，但其ICER分别为236 208元/QALY、370 295.45元/QALY，均远高于意愿支付阈值（3倍全国人均GDP），因此认为安罗替尼不具有成本-效果优势[11-12]。张晋等进一步研究发现，安罗替尼ICER低于经济发展较好的7个省市（北京、上海、天津、江苏、浙江、福建和广东等）的3倍人均GDP，因此对这7个省市而言使用安罗替尼治疗NSCLC患者具有一定的成本-效果优势，同时该研究预测若安罗替尼价格降低20%，ICER将接近全国的支付阈值[11]。占美等研究显示随着人均GDP的不断增长，安罗替尼的成本-效果优势也将逐渐增加[12]。丁海樱等研究则发现安罗替尼组较安慰剂组提高了0.067 QALYs，ICUR为784 860.34元/QALY，超出了支付阈值，不具有成本-效用优势[13]（表6）。

表6 纳入研究的药物经济学评价Table 6. Pharmacoeconomic evaluation of the included studies

3 讨论

本研究对安罗替尼治疗晚期NSCLC的相关文献进行了快速卫生技术评估，结果显示总体上安罗替尼能显著提高NSCLC治疗的ORR、DCR，大幅度延长患者的PFS、OS，腹泻、咯血、高血压、手足综合征、甲状腺功能异常等常见ADR均在可控范围内，反映安罗替尼具有较好的临床疗效，且安全性较高。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019》与《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》均推荐安罗替尼为NSCLC的三线治疗方案。

从经济学角度来看，安罗替尼成本较高，在我国多数地区不具有成本-效果/效用优势。但本研究纳入的经济学相关文献存在一定局限：首先，该药上市时间较短，缺乏国外研究数据；其次，3篇文献均参考ALTER303研究数据，而非真实世界的数据，且对患者三线治疗方案无标准方案做对比；最后，支付阈值均为早期数据，其外推性尚需进一步研究论证。值得注意的是，张晋等研究预测若安罗替尼价格降低20%，其可具有经济学优势[11]。国家医保目录显示自2021年3月1日起，安罗替尼价格由487元/粒降为306.88元/粒，降幅约37%，据此推测未来安罗替尼在治疗晚期NSCLC方面可能会具有一定的经济优势。

综上所述，安罗替尼作为我国自主研发的口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，在治疗晚期NSCLC时具有良好的有效性和安全性，但根据以往数据暂不具有经济优势。本研究采用快速HTA法，缩短了研究周期，简化了卫生技术评估流程，但仍存在一定的局限性。由于安罗替尼上市时间较短，本研究纳入文献收集的样本量相对较少，且数据均来自国内，结论外推性有待进一步验证，后续仍需开展更多高质量的研究以完善相关循证证据。