氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死疗效及安全性Meta分析

王耀萱，李宝丽，谭月娥，杨东东

(成都中医药大学附属医院神经内科，四川 成都 630075)

0 引言

脑梗死(cerebral infarction，CI)，又称缺血性脑卒中，是指各种脑血管病变致血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相对应神经功能缺损的一类临床综合征。脑卒中是目前导致人类死亡的第二原因，它与心脏病、恶性肿瘤构成人类三大致死疾病。脑卒中也是成人首要的致残疾病，约2/3的幸存者遗留有不同程度的残疾。随着人口老龄化，脑卒中对人类的影响日益增大，卒中患者梗死后导致的血液供应障碍，对大脑的记忆、认知和行为功能都有不同程度的损害，种种结果都对患者及其家属心理、经济和生活造成恶劣影响，对社会和家庭造成重大负担[1-3]。氢澳酸樟柳碱是M胆碱受体阻断剂，具有较强的中枢和外周抗胆碱活性，能够解除血管痉挛，改善微循环，还有平喘、解痉、散瞳、抑制唾液分泌、对抗有机磷中毒、抑制血小板活性等作用，其安全性高于其他同类药物。[4]本研究采用Meta分析的方法，系统评价氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的疗效与安全性为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索各数据库，包括PubMed、CNKI、万方、the Cochrane Library等常见数据库发表的有关氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的所有随机对照试验文献，同时手工搜索其他相关文献、杂志、会议论文等资料，检索时限自建库至2021年1月。中文数据库以“氢溴酸樟柳碱”“氢溴酸樟柳碱注射液”“脑梗死”“脑栓塞”“脑卒中”检索词为关键词，进行组合检索；外文数据库以“Anisodine Hydrobromide”“cerebral infarction”“ischemic stroke”等为检索词，进行组合检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的临床随机对照试验研究。②干预措施：对照组接受西药治疗，试验组在对照组基础上加用氢溴酸樟柳碱。③结局指标：临床总有效率、不良反应为临床主要观察指标；卒中量表(NIHSS)评分、Barthel指数为次要观察指标。

排除标准：①诊断不明、数据不全或重复发表者；②学位论文、职称论文、个案总结、研究进展类论文等；③动物细胞实验、理论分析、综述等研究类文献；④治疗方法错误；⑤没有进行分组对比实验、临床设计不科学；⑥诊断参照标准不科学，同时临床疗效评价标准不全面等研究；⑦严重的肝肾功能障碍者。

1.3 资料提取和质量评价

由两位评价人员根据纳排标准独立完成文献浏览、筛选及汇总，有争议的文献可与第三为评价人员共同商讨后决定纳入与否，重点统计文献基本信息(标题、作者、发表杂志、年份)、患者的基本情况、分组方法、两组不同干预方法、病程、疗程、治疗效果、不良反应等信息。

基于Cochrane Handbook 5.1对所收集的文献进行风险与质量评价，包括随机方法、分配隐藏、受试者及结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等。

1.4 统计学方法

采取ReviewManager5.4对所选取文献的特异性进行检验，以OR表示二分类变量有关资料，以MD表示连续型变量资料，以CI表示各种效应。若I2<30%表示异质性较小，30%50%则各研究结果之间为高度异质性，对异质性来源进行分析后，再亚组分析。当异质性来源模糊不清时，则进行采用随机效应模型分析。文献发表性偏倚存在与否则采用“漏斗图”来系统评价。

2 结果

2.1 文献筛选结果

依据不同检索组合进行检索，共检出文献126篇，通过阅读文献题目、摘要以及根据纳排标准，最终纳入5项随机对照实验(RCT)[5-9]，均为中文文献，合计584例患者，试验组292例，对照组292例。纳入的5项RCT 均对两组患者信息进行统计学处理，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入研究质量评价

①随机序列产生方法：邹曰坤、姚青刚、闵自强等的随机方法仅描述为随机，文献中未说明具体方式，因此评为“风险未知”；李恒文献中明确写明使用了随机数字表法，运用了合适的随机方法，因此评为“低风险”。

②分配隐藏：均未说明，因此评为“风险未知”类。

③对受试者、研究实施者采用盲法：文献中都未提及盲法，因此评为“风险未知”。

④对结果测量者采用盲法：各种研究试验都采用隐藏的分配方式，因此评为“风险未知”。

⑤结局数据的完整性：各种研究项目中未出现失访人员，均无不完整结果数据，因此评为“低风险”。

⑥选择性报告研究结果：各种研究结果评价标准均出现在报告中，不存在选择性报告，但是因难以获取各种研究原始计划，对是否存在选择性研究难以准确判断，因此评为“风险未知”。

⑦其它偏倚：重点评价基线资料的准确性。各种试验资料是否具有可比性无从考证，因此评为“风险未知”。具体质量评价见图2、图3。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

图3 纳入文献的偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率

3个研究[6-8](207例患者)报告了氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的临床治疗总有效率。各研究之间同质性较好(I2=0%)，采用固定效应模型进行研究。试验组患者的临床治疗总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[95%，CI(1.63,4.91)，P=0.00002]。

图7 氢溴酸樟柳碱治疗后梗死区rCBF水平meta分析

图8 氢溴酸樟柳碱治疗后梗死区MTT水平meta分析

见图4。

图4 氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的总有效率Meta分析

2.3.2 NIHSS评分

4个研究[5-7,9](420例患者)对NIHSS评分进行统计，各研究间存在统计学异质性(df=3，I2=80%)，采用随机效应模型，并根据疗程进行亚组分析。Meta分析结果显示，试验组患者的总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[95%，CI (-3.91,-3.52)，P<0.00001]。见图5。

图5 氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死后NIHSS评分的Meta分析

2.3.3 血流灌注成像(CTP)

2个研究[5,9](170例患者)报告了氢溴酸樟柳碱治疗偏脑梗死的CPT情况，包括梗死区局部脑血容量(rCBV)、局部脑血流量(rCBF)、达峰时间(TTP)、平均通过时间(MTT)指标水平。分析结果显示梗死区rCBV、rCBF、MTT、TTP水平数据同质性较好(I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量。结果发现，氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死后梗死区血流灌注情况明显好于对照组，差异具有统计学意义。rCBV [95%，CI (0.07,0.48)，P=0.008]、rCBF [95%，CI (2.06,5.29)，P<0.00001]、MTT [95%，CI (-2.73-1.87)，P<0.00001]、TTP [95%，CI (-0.79-0.39)，P<0.00001]见图6-9。

图6 氢溴酸樟柳碱治疗后梗死区rCBV水平meta分析

2.4 不良反应

图9 氢溴酸樟柳碱治疗后梗死区TTP水平meta分析

5个研究当中有4个研究提供了不良反应相关信息，其中有2个研究报告未发生不良事件。1个研究试验组出现轻度口干、头晕，在减缓输液速度，上述不良反应缓解；1个研究对照组出现 1例头晕，试验组出现3例颜面部潮红，2例口干，所有不良反应均未经干预，治疗后 3～5h 消失。

3 讨论

脑梗死属祖国医学“中风”范畴，中医理论认为风、火、痰、瘀、气、虚是导致中风的主要病理因素，各种因素或单独、或协同造成人体脏腑功能紊乱、气血阴阳失调、气血上下逆乱、脑部脉络闭阻。脑梗死归属于缺血性中风，其主要病机是脑部脉络阻塞不通[10]，从而出现突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木等临床病证。脑卒中的发病率逐年上升，现已是全世界第三大主要疾病[8]。氢溴酸樟柳碱是我国独立研发的单体化药，有研究表明氢溴酸樟柳碱在人体内的主要作用机制是通过乙酰胆碱竞争M胆碱受体部位，从而阻断神经冲动的传递，解除血管痉挛，促进侧支循环建立，恢复微血管舒缩功能，并且能激活微血管自律运动，改善组织微循环血流灌注及缺血状态；另一方面，氢溴酸樟柳碱可以诱导低氧状态下的细胞自噬，从而达到保护神经的作用。所以，氢溴酸樟柳碱对于脑梗死具有一定的治疗效果，且报告的不良反应仅为轻度的口干、头晕。本研究总共纳入8项临床随机对照试验进行系统评价，发现氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的总有效率、NIHSS评分以及梗死区血流灌注情况均优于对照组。治疗安全性方面，4篇文章进行了研究，所统计的不良反应较轻，这反映了氢溴酸樟柳碱临床用药安全。

然而本研究也具有一定的局限性。国内外发表的氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的文献研究相对较少、文献资料也普遍不高，进而造成了本研究收纳的文献数量偏少，质量较低，纳入的5篇文献中仅有1个研究表明采用了随机数字法对研究对象进行分组，剩下4篇文献都只提及随机字样，未详细说明具体随机方法，大大降低了本研究结局数据的可靠性和可信度，严重影响了研究内容有效性及安全性的评价。所以，应不断开展更高质量对氢溴酸樟柳碱的临床研究，对研究设计、实施和报告应进行科学规范，制定随机序列产生及随机隐藏方案，盲法严格实行，积极完善研究过程中的质量控制，并提前注册研究方案，以规范研究实施过程，提供可靠研究结论，进一步明确氢溴酸樟柳碱治疗脑梗死的疗效和安全性。