叶酸介导的一碳代谢在癌症中的研究进展*

杨成灿，张吉发，陈俊成，欧阳亮

610041成都，四川大学华西医院 生物治疗国家重点实验室

癌症的代谢通常以代谢需求、营养供应和代谢酶调节为特征[1]。虽然这些特征中有许多与特定的遗传因素有关，但越来越多的证据表明，代谢调节与遗传因素一致，对癌症的发病率和生物学进展有重要影响[2-3]。因此，特异性靶向肿瘤代谢成为肿瘤治疗的主要治疗策略。叶酸是一种水溶性B族维生素，从食物中提取，在体内转化为四氢叶酸(tetrahydrofolate,THF)，参与体内许多生化反应。通过叶酸介导的一碳代谢(folate-mediated one-carbon metabolism,FOCM)，THF可以为DNA复制或甲基化提供必需的核苷酸或一碳基团，在表观遗传学中具有重要作用[4]。最早关于FOCM和癌症治疗的报告可以追溯到20世纪40年代(图1)。抗叶酸剂氨基蝶呤被发现可以缓解儿童急性淋巴性白血病(acute lymphoid leukemia,ALL)的症状，在治疗急性白血病、绒毛膜癌和肺腺癌方面曾具有重要意义[5]，表明靶向FOCM治疗癌症是一个行之有效的方法。本文重点综述FOCM中关键酶(SHMT2和MTHFD2)作为潜在的癌症治疗靶标，讨论其在癌症中的表达、潜在功能、调控机制以及部分抑制剂，为未来开发对应的药物提供参考。

图1 FOCM在癌症中发现的时间线

1 癌症中叶酸介导的一碳代谢

FOCM包括与叶酸代谢相互连接的代谢途径网络，这些代谢途径对丝氨酸和甘氨酸的相互转化、从头嘌呤合成、从头胸腺嘧啶合成以及同型半胱氨酸到蛋氨酸的甲基化至关重要。FOCM在细胞中被室隔化，分别定位于细胞质、细胞核或线粒体(图2)[6]。FOCM作为细胞营养状态的调节器和传感器，控制一碳基团在不同受体之间分配，进而影响核苷酸、某些氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)和谷胱甘肽的合成[7]。……