APN/CD13抑制剂乌苯美司：一个抗肿瘤化疗药物分子伴侣

马玉倩，邢晓燕，葛彬彬，李玉天，姜文妍，贾海永，徐文方，王学健

(1. 潍坊医学院，山东 潍坊 261053；2. 青岛海洋生物医学研究所，山东 青岛 266100)

近年来肿瘤发病率逐步上升，已成为一种常见疾病，严重损害人类健康。据中国国家癌症中心数据显示，我国每天有一万多人确诊癌症，相当于平均每分钟就有7个人患上癌症。肺癌的发病率和死亡率均居首位，发病人数每年约有78.1万，胃癌、结直肠癌等癌症的发病率也居高不下[1]。目前，针对肿瘤的治疗手段已取得了巨大进步，包括手术、全身放疗及药物治疗等。虽然细胞毒类药物毒性大，耐受性较差，但杀死肿瘤细胞作用明显，因此依然是抗肿瘤治疗中的“主力军”。然而，如何增强该类药物的疗效、降低毒副作用，是目前面临的重要问题。

氨肽酶N(aminopeptidase N，APN，又称CD13)，是Ⅱ型Zn2+依赖性的跨膜-金属蛋白酶，广泛分布在哺乳动物的肾脏、小肠、肝脏及中枢神经系统中，并且在多种肿瘤细胞中高表达，进而促进肿瘤细胞增殖、转移和血管生成[2]。CD13是半静息态肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSC)的生物标记物，作为抑制LCSC的靶点可抑制肝癌引起的耐药、复发、侵袭和转移。因此，CD13+细胞有望在肿瘤干细胞靶向治疗中发挥巨大作用[3]。与此同时，来自大阪大学的科学家们发现，与CD13低表达组相比，CD13高表达组患者复发率更早，存活时间更短，得出CD13富集与肝癌患者的早期复发和不良预后相关。因此，找到CD13抑制剂尤为重要。目前上市的唯一APN抑制剂—乌苯美司(Ubneimex)，也称Bestatin，化学名为N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，1987年在日本率先上市，常作为免疫增强剂治疗白血病或其他抗癌药的辅助用药[4]。……