新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症的危险因素分析

章晔 许云仙 李娜 陈筱青

基金项目：2017年度南京市医学科技发展项目（项目编号：ZKX1701）。

作者简介：章晔（1976—），男，副主任医师，研究方向：新生儿营养。

通信作者：陈筱青（1975—），女，博士，主任医师，研究方向：新生儿营养与保健。

摘要：目的：调查新生儿接受胃肠外营养（PN）后发生胃肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）的患病率，并分析其危险因素，为新生儿PNAC的预防和干预提供参考依据。方法：选取2018年3月—2020年12月期间江苏省妇幼保健院收治的289例接受PN的新生儿作为研究对象，根据是否发生PNAC分为2组，并回顾性分析2组新生儿的一般临床资料、肠内营养以及PN情况，探讨影响PNAC发生的危险因素。 结果：289例接受PN的新生儿中有36例发生PNAC，发生率12.46%。2组新生儿的胎龄、出生体质量、感染、禁食时间、PN总持续時间、脂肪乳累计量、氨基酸累计量、葡糖糖累计量、PN 14 d静脉热卡值和PN 热卡累积量等的比较差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic多因素分析结果表明，新生儿感染、禁食时间、PN总持续时间、脂肪乳累计量、氨基酸累计量以及PN 热卡累积量是新生儿接受PN后发生PNAC的主要危险因素。结论：积极预防及控制新生儿感染、尽早开始肠内喂养和尽量缩短PN持续时间，以及降低氨基酸、脂肪乳、PN 热卡等累积用量，可明显减少新生儿PNAC的发生。

关键词：新生儿;胃肠外营养;胆汁淤积症;危险因素

当临床危重新生儿因消化系统不成熟而完全胃肠内营养受到限制时，胃肠外营养（PN）支持是新生儿监护室为新生儿尤其是早产儿和低体重儿提供足够营养的常用治疗手段，也是维持新生儿生长发育和提高生存率的必须需求[1]。但人们也发现在执行PN的静脉营养应用过程中，会出现一系列近远期的肝胆系统并发症问题，其中胃肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）是最常见的并发症之一[2]。PNAC多发生在执行PN的2周后[3]，持续的胆汁淤积会导致肝脏细胞受到损害甚至肝纤维化，后期继而引起肝硬化，严重时最终导致肝衰竭的发生。国内外诸多研究表明[4-5]，影响PNAC发生的危险因素众多庞杂，包括早产、低出生体质量、感染等临床特征以及禁食、静脉营养支持时间等肠内和肠外营养因素。本研究旨在通过调查新生儿接受PN后发生PNAC的患病率，并分析其危险因素，提高临床儿科医师对新生儿PNAC的认知，为预防和干预PNAC提供科学依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年3月—2020年12月期间江苏省妇幼保健院收治的289例接受PN的新生儿作为研究对象。纳入标准：（1）出生后24 h内转入新生儿重症监护病房;（2）接受PN治疗时间超过2周;（3）接受PN前肝功能指标正常，且按照美国肠外和肠内营养学会的PN使用标准[6]执行。其中男150例、女139例，胎龄（30.76±2.68）w，出生体质量（1 735.61±280.76）g。EN开始日龄（3.51±1.23）d，PN开始日龄（3.36±1.60）d，PN总持续时间（25.72±10.17）d。根据是否发生PNAC将289例接受PN的新生儿分为有PNAC组（36例）和无PNAC组（253例）。PNAC的诊断标准按：（1）接受PN后出现明显高胆红素血症（NHB）;（2）血清结合胆红素含量≥2 mg/dL（34 μmol/L）或结合胆红素占总胆红素的50%以上;（3）大便颜色变浅或出现白色粪便。采用乙肝常规检查与TORCH、腹部B超、遗传代谢疾病筛查等手段，排除各种病毒性肝炎感染、先天肝胆系统畸形或遗传代谢性因素导致发生PNAC的新生儿患者。

1.2资料收集

收集289例接受PN的新生儿的临床一般资料、胃肠内营养（EN）及PN等营养因素情况。临床资料包括胎龄、出生体质量（g）、性别、分娩方式、多胎情况、孕期感染状况、机械辅助通气以及其他类并发症（新生儿窒息、新生儿湿肺、贫血等）。营养因素包括禁食时间、EN开始日龄、PN开始日龄、PN总持续时间、每天体质量增加速度、脂肪乳起始量和累计量、氨基酸起始量和累计量、葡萄糖起始量和累计量、PN 14 d静脉热卡值以及PN热卡累计值等。排除临床病例资料以及营养因素情况资料不完整者。

1.3统计学分析

数据处理采用SPSS 19.0软件进行。计量资料以（±s）表示，采用t检验;以%表示计数资料;采用χ2检验，多因素分析新生儿PNAC的危险因素采用logistic多元回归分析，以P<0.05代表差异有统计学意义。

2结果与分析

2.1临床基本资料

289例接受PN的新生儿PNAC的发生率为12.46%（36/289例），根据是否发生PNAC分成2组，对比2组早产儿的一般临床资料。结果显示，相比未发生PNAC组的新生儿，PNAC组的新生儿胎龄更小、出生体质量更低，且新生儿感染的发生比例更高，差异有统计学意义（P< 0.05）。而2组胎儿的性别、分娩方式、是否多胎以及新生儿湿肺等比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组新生儿营养因素比较

两组新生儿在禁食时间、PN总持续时间、脂肪乳累计量、氨基酸累计量、葡糖糖累计量、PN 14 d静脉热卡值和PN 热卡累积量等的比较差异有统计学意义（P <0.05），而在EN开始日龄、PN开始日龄、脂肪乳起始量、氨基酸起始量、葡糖糖起始量等之间的比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3两组新生儿PNAC发生的多因素分析

根据新生儿是否发生PNAC为因变量，将上述2组新生儿有统计学差异 （P < 0.05）的因素作为自变量代入Logistic回归模型进行逐步多因素分析，结果显示：新生儿感染（OR=3.043，95%CI：1.238～7.483）、禁食时间（OR=5.842，95%CI：2.404～14.195）、PN总持续时间（OR=8.998，95%CI：3.279～24.690）、脂肪乳累计量（OR=1.726，95%CI：1.164～2.560）、氨基酸累计量（OR=1.627，95%CI：1.074～2.466）以及PN 热卡累积量（OR=2.510，95%CI：1.312～4.801）是新生儿接受PN后发生PNAC的主要危险因素，详见表3。

3讨论

早在1973年，Watkins J B等[7]发现，新生儿由于胆汁酸合成机制不成熟，肠道中胆汁酸含量和浓度远低于成年人，因此可能达不到形成乳糜微粒的最低限度，造成肝脏循环存在障碍，容易引起肝脏代谢功能紊乱问题。PNAC主要是指因胃肠外静脉营养诱导的肝脏循环问题造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，不能流入十二指肠从而造成胆汁淤积引起肝损伤病症。本研究对2018年3月—2020年12月期间本院收治的PN>14 d的289名新生儿中，发生PNAC的為36例，发生率为12.46%。与国内资料报道[8]的15.8%～33.9 %的发生率相比存在较大差异，推测可能与PNAC的诊断标准以及影响因素过多造成的诊断差异。

目前，PNAC的发病原因及分子机制仍未完全明确，但据信是由多种机制导致PN诱导的胆汁淤积，影响PNAC发生的危险因素众多。本研究结果显示，新生儿感染、禁食时间、PN总持续时间、脂肪乳累计量、氨基酸累计量以及PN 热卡累积量是新生儿接受PN后发生PNAC的主要危险因素。

由于PN应用过程中静脉置管的影响，新生儿发生感染的几率急速上升。当新生儿发生感染时，自身炎症反应加重，产生大量的炎性细胞因子及大量活性氧自由基。而炎性细胞因子如TNF-a和白细胞产生的活性氧自由基可直接损害肝细胞，使胆汁酸合成、转运及分泌受抑制，从而引起肝内胆汁淤积[9]。此外，胆汁酸在肠内细菌负荷加重下，导致鹅脱氧胆酸向疏水性和肝毒性较高的石胆酸 （一种毒性胆盐）转变，肝细胞重吸收摄取石胆酸后，对肝细胞产生毒性作用[10]。最近有研究发现[11]，巨噬细胞中存在的IL-1β/NF-κB信号通路是PNAC 的关键分子转导途径，通过激活肝细胞NF-κB，抑制负责胆汁和植物甾醇转运蛋白的转录，从而影响肝细胞胆汁的摄取，导致胆汁淤积。

Kim 等[12]的研究表明，PNAC组新生儿相比非PNAC组的禁食时间明显更长，PNAC的发生率与禁食时间长短紧密相关，禁食时间越长，PNAC发生率越高。分析其原因可能是新生儿长期禁食，会导致肠道因缺乏食物刺激造成肠道功能下降，引起各类胃肠激素的分泌逐渐减少，胆囊收缩能力减退以及胆囊排空受阻，且胆汁酸的分泌和释放减少，易出现胆汁淤积，引起胆汁酸肝肠循环障碍[13]。同时，肠道缺乏食物刺激还会引起肠蠕动功能下降，肠黏膜萎缩变薄造成肠道屏障及免疫功能降低，促使小肠细菌易位以及败血症的发生，导致肠内细菌负荷加重和感染，进而造成胆汁淤积[14]。

PN 持续时间与 PNAC 的发生紧密相关。研究报道发现[15]，PNAC多发生在应用PN的2周后，长期执行PN 可能导致新生儿营养成分包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳以及热卡摄入过量，而脂肪乳中植物甾醇的堆积会阻塞胆管，引起肝细胞肿胀，从而引起胆汁淤积。Lauriti 等[16]在一项 10 多年的回顾性研究中发现，PNAC 的发生率与PN 持续时间呈正相关，总的PNAC 的发病率为28.2%，而PN>2个月的新生儿PNAC 的发生率则高达60.9%。

三大营养中氨基酸及脂肪乳的摄入量也是PNAC的危险因素之一。有报道显示[17]，氨基酸的累积摄入量与胆汁淤积程度显著相关，新生儿体内氨基酸代谢相关酶类活性不强，肾脏排泄氮的能力不足，而高剂量氨基酸无法于肠道及肝脏中被完全吸收、转变及代谢，出现氨基酸于体循环中过量累积，造成高蛋氨酸血症，从而引起PNAC。但Yan W等[18]最新研究表明，相对其他氨基酸，牛磺酸因可以通过调节渗透压、增加膜稳定性以及解毒作用而对肝脏产生保护作用。提示新生儿PN的氨基酸成分及用量可能与 PNAC 相关，如何制定合理的新生儿氨基酸配方应得到临床儿科医师的重视。Hojsak 等[19]通过荟萃分析亦证明静脉摄入过量的脂肪乳可能导致胆汁淤积，加重PNAC发生的危险性。过多的脂肪乳易发生肝细胞堆积，进而导致肝脏脂质过氧化及脂肪变性，形成有毒代谢产物，最终诱导肝细胞凋亡。Koseesirikul等[20]研究发现，静脉摄入过高热卡可能诱发PNAC。新生儿体内摄入超过身体营养所学的过量热卡会增加肝脏内水分、糖原和脂肪的沉积，造成胆管阻塞和肝细胞肿胀，并引发肝脏脂肪氧化变性，最终导致胆汁淤积。

综上所述，接受PN>14 d的新生儿发生PNAC的发病率为12.46%，应予以重视。为了新生儿能更为安全、规范地使用PN，临床儿科医师应注意预防保健工作，需要及早预防与诊断PNAC的危险因素，提倡尽早肠内喂养，缩短禁食时间和PN持续时间，积极预防控制感染，改善PN营养组分构成比例，降低氨基酸与脂肪乳的总计使用量，从而减少 PNAC 的发生。◇

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Risk Factors Analysis of Neonatal Parenteral Nutrition Related Cholestasis

ZHANG Ye，XU Yun-xian，LI Na，CHEN Xiao-qing

（Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210013，China）

Abstract：Objective To investigate the prevalence of parenteral nutrition related cholestasis （PNAC）in neonates after receiving parenteral nutrition （PN），and to analyze the risk factors，and to provide reference for prevention and intervention of PNAC.Method Totally 289 newborns who received PN in Jiangsu Women and Children Health Hospital were selected as the subjects of study from March 2018 to December 2020.According to whether PNAC occurred，they were divided into two groups.The general clinical data，enteral nutrition and PN status of the two groups were analyzed retrospectively to explore the risk factors affecting the occurrence of PNAC.Result Among 289 newborns who received PN，36 cases （12.46%）had PNAC.The difference of gestational age，body mass，infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation，glucose accumulation，PN 14 d and PN heat card accumulation were statistically significant （P<0.05）.The results of logistic multivariate analysis showed that the main risk factors of PNAC were infection，fasting time，PN duration，fat milk accumulation，amino acid accumulation and PN heat card accumulation.Conclusion The prevention and control of neonatal infection，the early start of enteral feeding and the shortening of PN duration as soon as possible，as well as the decrease of the accumulation of amino acids，fat milk，PN heat card，are useful measures to significantly reduce the occurrence of PNAC in newborns.

Keywords：newborn;parenteral nutrition;cholestasis;risk factor