肿瘤细胞固有程序性死亡受体 1及其生物学功能研究进展△

冷光现，张有成

兰州大学第二医院普外科，兰州 730030

程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）是CD28超家族成员之一，1992年由Ishida等成功克隆，包括免疫球蛋白样结合结构域、跨膜结构域和位于细胞质尾部的结构域，其中尾部结构域包括一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based swith motif，ITSM）。PD-1不仅在CD8和CD4细胞中表达，还在调节性T细胞、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞等免疫细胞中表达。程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）和PD-L2是PD-1的天然配体，可表达于多种细胞中，包括肿瘤细胞和暴露于γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子后的免疫细胞；而PD-L2主要在正常组织的树突状细胞中表达。PD-1是一种抑制性受体，与PD-L1或PD-L2结合后，其酪氨酸残基处会发生磷酸化，与蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2作用并产生抑制信号，抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤细胞的杀伤活性。在肿瘤微环境中，当PD-1与表达PD-L1的肿瘤细胞接触时，免疫细胞的PD-1信号被激活，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸从而在外周免疫耐受中发挥关键作用。既往采用抗PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的效果显著。抗PD-1和抗PD-L1的单克隆抗体可以通过与PD-1或PD-L1竞争性结合，缓解T细胞的免疫抑制状态。抗PD-1单抗如纳武单抗、帕博利珠单抗，抗PD-L1单抗如阿特珠单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗，均已被美国食品药品管理局（FDA）批准作为多种恶性肿瘤的临床用药。此外，另一款抗PD-1单抗——特瑞普利单抗，于2018年在中国获得了全球首个有条件批准，用于既往全身治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。……