高迁移率族蛋白B1在心肌缺血再灌注损伤中的双重作用

肖政，黄鹤

心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤是指心肌细胞遭受一段时间的缺血刺激后，在恢复供血供氧的过程中，心肌细胞损伤进一步加重的现象，而这现象被发现与炎症密切相关。高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）作为一种典型的损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）在炎症反应中发挥核心作用，因此成为潜在的药物作用靶点治疗炎症相关疾病。在心肌I/R 损伤中，HMGB1 与其相应的受体结合后促进炎性因子释放，其本身也作为炎性因子加速心肌细胞损伤，然而，HMGB1 也被报道能产生心肌保护作用，促进组织修复和血管生成，减轻心肌损伤。因此，本研究将从HMGB1 的结构和功能，损伤及保护机制来阐述HMGB1 在心肌I/R 中的作用。

1 HMGB1的结构和功能

HMGB1是一种高度保守的染色体蛋白，它几乎存在于所有真核细胞的细胞核中，在哺乳动物中还存在有HMGB2、HMGB3 和HMGB4 三个高迁移率族蛋白家族成员，人类HMGB1由215个氨基酸组成，通常将其分为A box、B box 以及C-末端结构域。其中A box 能与HMGB1 竞争性结合其下游晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和Toll 样受体4（toll-like receptor 4，TLR4），因此在炎症过程中展现出抗炎作用。相反，B box被发现拥有HMGB1的细胞因子活性，不仅能与RAGE结合，还能与TLR4的辅助蛋白髓样分化蛋白-2（myeloid differentiation factor 2，MD-2）结合，促进炎性因子的分泌，因此导致炎症反应的发生。HMGB1 可定位于胞核、胞质和胞外，而胞外的HMGB1 是DAMP 的典型代表，具有炎性因子、趋化因子和生长因子活性，同时可以作为一种潜在的生物标志物来预测肿瘤的进展和预后。

2 HMGB1在心肌I/R损伤中的作用机制

炎症反应是心肌I/R 损伤的主要机制之一，在缺血性心肌病中，长时间的缺血缺氧会导致心肌细胞死亡，因此需要紧急恢复缺血心肌的血流、挽救心肌组织，而随着血液和氧气供应恢复，心肌细胞遭受进一步的损伤，死亡的心肌细胞会被动释放HMGB1。……