2021年诺贝尔生理学或医学奖简介

2021年诺贝尔生理学或医学奖于10月4日在瑞典卡罗林斯卡学院揭晓，两位美国科学家因“发现温度和触觉的受体”的伟大贡献而共同获得了这一殊荣，他们是神经生理学家David Julius(戴维·朱利叶斯)和神经生物学家Ardem Patapoutian(阿德姆·帕塔普蒂安)。

我们的身体感受冷、热和触碰的能力是生存所必需的，并藉此与外周环境互动。在日常生活中，我们常常认为身体具有这些感觉能力是理所当然的，不会去深究其原理和机制。然而，神经冲动究竟是如何产生从而让机体感受到温度和压力的？这正是今年获奖的科学家们深度解答的问题。

David Julius利用从辣椒中提取的可引起灼痛感的辣椒素(capsaicin)鉴定出皮肤神经末梢中的热感受器(sensor)。Ardem Patapoutian则利用压力敏感的细胞发现皮肤和内脏中的一种新的机械刺激感受器。这些突破性的发现激发了人们对生理感应方面的大量研究，加深了对神经系统感受冷热和机械刺激的了解，为深入理解人体感知与外界环境的复杂相互作用填补了至关重要的一环。

David Julius利用辣椒素鉴定出一种可被灼痛(painful heat)激活的离子通道蛋白——辣椒素受体TRPV1。其他的相关离子通道蛋白TRPM 8、TRPM 3、TRPA1、TRPM2相继被鉴定出，解释了不同的温度如何诱导神经系统产生不同的电信号图1 David Julius发现了温度受体

机体是如何感知外部世界的

人类面临的一大谜题就是我们如何感知外部环境。光线是怎么被眼睛检测到的？声波是怎么影响内耳的？不同的化学成分是怎么与口鼻中的受体相互作用而产生味觉和嗅觉的？再想象一下，当你赤脚走在炎热夏日的草地上，你是否会感受到太阳的热量、清风的抚摸和脚下青草的叶片？这些对温度、触碰和运动的感知能力是我们适应不断变化的外周环境所必不可少的。

几千年来，科学家们一直好奇地探寻感知的机制。早在17世纪，法国科学家勒内·笛卡尔(就是创建了坐标系的解析几何之父René Descartes，也是“我思故我在”的哲学家René Descartes)就曾设想过不同部位的皮肤与大脑之间存在有机械连接“线”。后来的科学发现揭示了机体内存在着专门的感觉神经元，能感知外部环境变化。生理学家Joseph Erlanger(约瑟夫·厄兰格)和 Herbert Gasser(赫伯特·加瑟)在1944年获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们发现不同类型的感觉神经纤维可以对不同的外界刺激(如疼痛和非疼痛的触碰)做出反应。之后的研究显示，神经细胞是高度特化的细胞，可以识别和传递不同类别的刺激信号，使机体精确感知外周环境。比如：通过指尖我们能够区分物体表面纹理的细微差别，也能分辨出令人舒适的和不适的热度。

然而，这个感知过程中有一个基本问题还没有答案：温度和机械刺激如何转换为神经系统的电信号？

引起灼痛的温度感应

20世纪90年代后期，人们已经知道，辣椒的化学成分辣椒素(capsaicin)可以激活神经细胞引起痛觉，但机制不甚了解。当时在加州大学旧金山分校(UCSF)的David Julius即从事辣椒素引起皮肤灼痛感的机制研究。他和同事构建了一个感觉神经元的表达基因DNA文库，这些感觉神经元可以对疼痛、热和触碰做出反应。Julius推测该基因库中应该含有编码辣椒素反应蛋白的DNA片段。他们将文库中的每一个基因在体外培养的细胞中表达。正常的细胞不会对辣椒素起反应，只有含有辣椒素反应蛋白的细胞才会对辣椒素易感。经过繁复艰辛的表达筛选，他们最终鉴定出了一个对辣椒素敏感的新基因(图1)，该基因编码的辣椒素受体是一个新的离子通道蛋白，被命名为TRPV1。Julius进一步发现，TRPV1能对热刺激做出反应，它实际上是一个新的热敏感受体，可被能引起疼痛的灼热(painful heat)激活(图1)。

TRPV1的发现引领了温度敏感受体领域的一系列研究。在此之后，David Julius和Ardem Patapoutian分别独立利用薄荷醇(menthol)鉴定出了被冷激活的温度受体TRPM8。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道蛋白相继被鉴定出来，它们可以被不同的温度激活。应用基因缺失小鼠探明了这些通道蛋白在热感应中的作用。David Julius的重大突破性发现使我们清楚了解了不同的温度如何诱导神经系统产生不同的电信号。

Ardem Patapoutian利用体外培养的机械敏感(mechanosensitive)细胞鉴定出一种可被机械力(mechanical force)激活的离子通道蛋白——Piezo1。与其相似的第二个离子通道蛋白Piezo2也随后被鉴定出图2 Ardem Patapoutian发现了触觉受体

压力的机械刺激感应

今年两位获奖者的开创性发现阐明了冷热和触碰如何启动机体神经系统的信号，他们发现的离子通道在许多生理过程和疾病状态中都起重要作用图3 两位获奖者的重大发现的意义

尽管温度感应的机制已被阐明，但还有一个关键问题：化学刺激是如何转换为我们能感受到的触觉和压力的？之前在细菌中发现了机械感受器，但在脊椎动物中的触碰感应机制仍不为所知。在Scripps研究所工作的Ardem Patapoutian希望找到被机械刺激所激活的潜在受体。

Patapoutian和同事首先鉴定出一种可在实验室培养皿中生长的胶质瘤细胞系，该细胞系的特点是当用微量移液器触碰单个细胞时，它会释放出可检测到的电信号。他们推测这个可被机械力激活的受体是一种离子通道蛋白。他们从人类2万多个编码基因中挑选出300多个在实验细胞中高表达的基因，再从中筛选出72个可能编码受体的候选基因，然后在细胞水平上将这些基因逐一失活，以确定每个基因对机械刺激的感应性。经过3年多极为艰巨的筛选工作，Patapoutian和同事最终成功地鉴定出一个基因，该基因失活导致细胞失去对触碰机械刺激的敏感性。这个全新的机械敏感的(mechanosensitive)离子通道被命名为Piezo1(来源于希腊语“压力”píesi)。根据与Piezo1的相似性，Patapoutian又发现了第二个压力敏感离子通道基因，命名为Piezo2，它在感觉神经元中高表达。Patapoutian进一步研究确证，Piezo1和Piezo2均是离子通道蛋白，可被作用于细胞膜上的压力直接激活(图2)。

在Patapoutian这项突破性工作的基础上，一系列的相关研究成果纷至沓来，证实了Piezo2离子通道对触觉至关重要，而且还在本体感觉(proprioception)(感知身体的位置和运动)中发挥关键作用。此外，Piezo1和Piezo2离子通道还参与调控机体许多其他的重要生理过程，如血压调节、呼吸以及膀胱控制。

受体发现的意义

今年获奖者对TRPV1、TRPM8和Piezo离子通道的开创性发现深入揭示了冷热和机械力刺激如何启动机体的神经冲动，以使我们感知和适应外周环境。TRP通道是机体感知温度的关键，Piezo2通道赋予我们触觉和本体感觉，此外，二者还在其他许多与感受温度和机械刺激有关的重要生理过程中起关键作用。这些研究成果正在应用于慢性疼痛等多种疾病治疗手段的研发中(图3)。