新型双环吡啶类化合物的合成及其抗血小板活性

曹阳芷, 孔德瑜, 杨玉社*

(1. 中国科学院 上海药物研究所，上海 201203； 2. 中国科学院大学，北京 100049)

血栓栓塞性疾病是一种常见的心脑血管疾病(CVD)，是人类健康最危险的杀手之一[1-3]。目前，中国心血管疾病患者人数已达到3.3亿且保持递增趋势，对社会造成了沉重负担[4]。目前临床治疗策略以抗凝治疗、抗血小板治疗和溶栓为主[5-6]。血小板活化与聚集是CVD的重要致病因素，因此抑制血小板聚集是治疗CVD的首要方向[7-9]。

目前可用的抗血小板药物包括环氧化酶抑制剂、P2Y嘌呤受体12(P2Y12)拮抗剂、蛋白酶激活受体拮抗剂和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂[10]。常用抗血小板药物主要有阿司匹林(Aspirin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、替格瑞洛(Ticagrelor)等。随着临床研究的不断深入，这些药物逐渐暴露了很多问题，如药物抵抗和出血发生率高等[11-13]。因此，寻找疗效更佳、安全性更好的口服可逆抗血小板药物具有重要的临床意义。

AZD-1283为阿斯利康公司研发的新型口服抗血小板化合物，因代谢问题终止于临床Ⅱ期试验[14-16]。DY-038是以AZD1283为先导化合物发现的候选化合物，显示出较好的体内抗血栓药效和较低的出血风险[17]。经过调研，我们认为DY-038的活性仍有提升的空间。结合前期化合物优化的构效关系[17]，设想对DY-038的疏水片段展开进一步的构效关系研究，以期发现活性更优的候选化合物。

本文设计并合成了14个新型的双环吡啶类化合物(13a～13n, Scheme 1～2)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征。采用比浊法血小板聚集试验研究了13a～13n对人源血小板聚集的抑制作用。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪；……