凌沛学:用一生专研,成就全球玻尿酸第一巨头

2021-11-24 11:09姚丽王晓娜
中国化妆品 2021年13期
关键词:透明质尿酸细胞

姚丽 王晓娜

玻尿酸,又称为透明质酸,早期还被称为玻璃酸,为什么一个物质会有这些不同的名称,它的发展和应用历程是怎样的,未来的前景如何?记者通过对山东大学国家糖工程技术研究中心主任、鲁商集团首席科学家、国际欧亚科学院院士凌沛学的采访,让我们对玻尿酸有一个全面深入的了解。

几代人的努力成就领域王者地位

据凌沛学介绍,玻尿酸是一个民间的叫法,是由台湾传出,从英文翻译过来的一种叫法。我国法定的名称是叫透明質酸,在日化、食品行业应用以透明质酸为主,在药品中规定叫玻璃酸。不过,玻尿酸的叫法认知度更高,人们更习惯叫玻尿酸。

1983年,凌沛学在山东医科大学读研究生,透明质酸是他的研究课题,他当时的导师张天民教授,是我国在生化药物,特别是在多糖领域的先驱者,也是我国生化药学的创始人之一。一个偶然的机会,张教授将透明质酸的研发交给了凌沛学,从那时候起,他便开始重点研究透明质酸,至今38年。

用38年的时间,凌沛学从原来对透明质酸无认知,从查资料开始,到成为透明质酸的专家,在该领域创造多项“第一”,做到如今我国已成为全球最大的透明质酸研发生产国。在这38年中,他带领着团队从基础研究到技术开发,再到产品开发;从药物到化妆品,再到食品;从原料到制剂,再到应用,进行了系统的研究开发。从山东医科大学(现称山东大学),到山东省药学科学院,再到福瑞达医药集团,就整个透明质酸课题来说,是经过了几代人的努力,才有了如今的局面。

张天民教授曾在文章中高度评价了凌沛学的硕士毕业论文《从鸡冠提取玻璃酸钠的研究》,说他写出了十几亿元的大产业。凌沛学也正是用了30多年的努力和奋斗,为我国生化药物事业做出了巨大的贡献,并实现了学者和企业家的双重精彩,“中国玻尿酸之父”的称呼也是社会对他的成果和贡献的充分肯定。

对于“中国玻尿酸之父”这个头衔,凌沛学笑称这也只是一个民间的说法,其实整个透明质酸的研究,从立项到研发,再到产业化、市场化,包括培育的四个上市公司,最终成果是非常庞大的团队、几代人努力的结果。因为自己在其中从头到尾是起到了一个组织者的作用,是团队的代表人物之一,所以很多荣誉落到了自己身上。

凌沛学提到了自己的老师、师弟师妹、后来自己的硕博学生,提到了研发、设备、生产、销售等各种团队,正是在大家的共同努力下,才开创了目前的局面。我国在透明质酸领域从跟着国外学,到与国外并跑,再发展到如今领跑的地位;率先解决了“卡脖子”问题,把透明质酸这个非常昂贵的成分,降低了几十倍的成本,并实现产业化,不管是最初的医药领域,还是后来的化妆品领域,让大众能够消费得起;目前实现了技术的领先,在原料方面占据全球市场80%以上的份额。

凌沛学还表示,整个团队对透明质酸的研发工作还在继续,未来还将设立国家级的重大专项,开发更新的技术,把现有的生物技术融入到整个透明质酸的研发和生产过程中,做出更好的产品来服务社会。

在痛苦中成长披荆斩棘方获成功

在成功和光辉的背后,总是离不开艰辛与坎坷。凌沛学感慨,“整个研发和产业化的历程肯定不会是一帆风顺的。”在过去的30多年时间里,他带领着整个团队在透明质酸的研究和应用领域,不断地创新,创造了无数的国内领先、国际首创。在收获成功的同时,他们也遇到了许多挫败。

20世纪80年代末期到90年代初,国外的进口透明质酸产品,一支的价格为800多元人民币,而当时国内的工资水平只有几十元,因此,中国人特别是普通人是消费不起进口产品的。在这种情况下,凌沛学团队通过努力,实现用公鸡冠提取、分离出透明质酸来做成注射液用于眼科,1995年获得了国家科技进步三等奖,后又在2004年获得国家科技进步二等奖。这些是他们引以为豪的成就。

再说到这些年遇到的挫折,凌沛学仍记忆犹新。那时候好不容易把原料、产品开发出来,但因为原料不足(没有足够的公鸡冠和牛眼睛),无形中加大了生产成本,本来应该把价格降得更低,但因为原料的限制不能大批量生产。后来用微生物发酵法解决了原料问题,但微生物发酵又牵涉到如何去除内毒素进行纯化的问题,这又是一个很大的攻关。

还有如何把原来国家在药品审批办法中的动物原料改成微生物原料的问题(这是需要重新报批的,而药品对于原料的审批十分严格),为此,凌沛学团队做了大量的重复性工作,用了十几年的时间,来验证动物提取法透明质酸改为微生物发酵法透明质酸在药品中应用的可行性,并将其合法化。

再者,当年还要面临国家发布的降价政策问题。降价对消费者有好处,但对企业来说是一个很大的考验。降价意味着收益的锐减,企业就要面临研发费用缩小的可能,但这是不可持续发展的,所以还得靠新的科技进步来把成本降到更低,把产品纯度提到更高。在30多年的发展历程中,他们面临了五六次国家降价,这给他们带来一次次打击的同时,也在激励着他们用新的方法、新的工艺、新的技术来解决产品的质量和收益问题。

国家政策的变化给企业带来的影响是巨大的。对此,凌沛学还举了一个实例:原来团队开发了一个防黏连的玻璃酸钠三类医疗器械,在市场上已经卖得很好了,因为国家出台合并同类项的相关政策,文号被取消了。文号没了,市场自然也就没了,相当于做了十几年的市场和努力,一夜之间全部蒸发,这对科研团队和企业来说,是一个致命的打击。而30多年来,这种类似的事情发生了好几次。

另外,多年来国内企业还面临着消费者偏爱进口产品的问题。因为成长环境的影响,从“50后”到“80后”的消费者中,很多人只要能买得起进口的化妆品,就很少会用国产的。国内和国外的竞争都不在一个层面上,国内企业用最好的产品卖最低的价格,还要去教育消费者“其实国内的产品质量并不比进口的差,特别是在透明质酸领域,甚至比国外做得更好,国外还是用着我们的原料。”这个过程持续了几十年,国内企业不断用领先的技术和更高的性价比来提高消费者的认知度和认可度。通过几代人的努力,“90后”“00后”年轻一代的民族自豪感逐渐提升,民族品牌才得以崛起。

凌沛学团队也正是在这样一次次的痛苦经历中慢慢成长起来,最终使中国成为了全球最大的透明质酸研发和生产基地。

四阶段应用更迭重大专项布局更高版

当说到透明质酸的生产工艺时,研发出身的凌沛学更是侃侃而谈。如今透明质酸的制备有动物组织提取法、微生物发酵法、化学合成法等方法。化学合成法因为成本太高,目前只能在实验室合成,仅用于科研,还不存在产业化的问题。目前真正能规模化生产,实现产业化的只有早期的动物组织提取法和后来的微生物发酵法。这两种方法各有利弊,前者是起步,在整个透明质酸发展历程中起到至关重要的作用,但弱点是成本高;后者使产品的成本和价格大大降低,突破了去除内毒素的技术问题后,现已成为主流的生产工艺。

凌沛学指出,未来还将有更高端的技术和替代方法,比如用酶催生的方法,甚至还有细胞工厂的技术,可以实现更高的产量、更低的成本。科研发展是永无止境的,每一种生产技术的存在都有着一定的必要性,从长远来讲,随着基因编辑、细胞工厂这些合成生物学技术的发展,整个透明质酸的研究还会更加深入。对消费者而言,未来将享受到价格更低、性价比更高的产品。

目前,透明质酸被广泛应用于医疗和美容领域,为了不断地适应市场需求,透明质酸也经历了数次技术升级。凌沛学对此进行了划分,从大范围上,按照透明质酸生产工艺划分,分为从动物组织提取的、微生物发酵的、交联及衍生的三大类,目前可分为四个阶段。

第一阶段透明质酸是从动物组织提取的,主要从公鸡冠、牛眼、猪眼里提取,价格比较昂贵,纯度没那么高,但其应用有十几年的历史,在2000年以前占了比较大的比例;第二阶段透明质酸是微生物提取的,微生物提取是先发酵,后纯化,再精制,也是用了十年左右才开发出来,开始推广应用,是取代原来动物组织提取的最原始的透明质酸;第三阶段透明质酸是在化妆品应用过程中,发现分子量太大,使用肤感不好,就用酶把它切成小分子,再进行复配;第四阶段透明质酸是采用一个特殊的工艺,把原来的透明质酸变成全分子量分布,然后在每一个分子能量节点上,都能找出它相应的比例、有多少含量的权重,这样在应用时就能确定是用小分子量的多,还是大分子量的多,不同的化妆品就可以应用不同权重的透明质酸。实践发现,用全分子量分布的透明质酸做化妆品,效果比之前几个版本都要好。

凌沛学还透露,现在团队正在布局更高级版本的透明质酸,未来可能用细胞工厂来做分子量定制,需要什么分子量的产品就做什么分子量的产品,这是一项国家级重大专项,也是未来的发展方向。

凌沛学认为,目前能应用的是四个版本的透明质酸,而我国现在用得最多的还是发酵法生产的透明质酸,偶尔化妆品用到酶切技術生产的透明质酸。最近德国又回归自然用起动物来源的透明质酸,效果也很好。在未来,流行也可能又进行回归,不管怎么说,透明质酸是整个多糖里非常特殊的一类化合物,它没有种族差异性,不管是动物、微生物,还是植物,它的结构是一样的,关键的核心难题是如何把它纯化出来。

以前有人说注射玻尿酸会过敏,其实这与玻尿酸没有关系,而是它附带的杂质引起的,是玻尿酸在精制过程中,毒素排除是否干净、有没有污染等因素,而不是玻尿酸本身的问题,因为它没有种族差异性,不会导致过敏。未来,将细胞工厂及基因编辑的技术应用到整个透明质酸生产过程中,可能实现纯度更高,而内毒素含量更低的效果。

功能食品上线健康预防非智商税

2021年1月7日,透明质酸被国家批准列入食品级原料。而在此前,有报道称口服透明质酸是交智商税,有人认为透明质酸分子量大,身体不可能吸收,而凌沛学认为这是知识储备不够导致的误解。其实口服透明质酸在国外的应用已经有20年历史,早在1999年,凌沛学也发表过一篇论文,论证了口服透明质酸如何吸收;2003~2005年,凌沛学团队还发表了一系列文章,把透明质酸如何吸收、如何代谢、如何再分布,都一一研究论证清楚了。

凌沛学还指出,在未来,口服透明质酸不仅能被吸收、能再分布,还能由内到外地补充人体所需的透明质酸,特别是对眼睛、皮肤和关节这三个重要部位。因为人的衰老都和这三个部位有关,人们常说的“老眼昏花”“人老珠黄”,其实都是因为眼睛的透明质酸含量降低造成的;而人皮肤出现皱纹、干涩、塌陷,也和透明质酸含量降低有关;关节更明显,目前流行病学调查显示,以女性为准,人50岁时骨关节发病率占50%,到70岁达到70%,关节出现不灵活、运动功能受限的情况,甚至出现“骨刺”,这是软骨润滑不畅,软骨间磨擦导致的,其实都是因为透明质酸缺失或者分子量降低造成的。

如今,透明质酸能被国家批准列入新食品原料,凌沛学认为这是一个很大的进步,虽然比国外晚了20年,但这是未来的发展方向。因为口服透明质酸相比外用透明质酸是有优势的,比如实时的补充,外用是达不到作用的,如对关节进行注射,只是解决一个短期的问题,但要一年打一次,一次一个疗程要打五支,而口服透明质酸就能解决这个问题。

说到食用级透明质酸与原来的透明质酸之间的区别,凌沛学认为,从口服的角度来说,小分子更容易吸收,也就是说第三、第四阶段的透明质酸要比第一、第二阶段的要好吸收。因为透明质酸在肠道里需要经过肠道微生物内的酶分割成小分子才能吸收,这就意味着如果它本身已经是小分子,就可能从胃里就直接被吸收一部分,然后到肠道里进行再吸收,这样吸收得就更彻底,生物利用度也更高。因此,在口服应用上应该使用小分子透明质酸,而在注射美容等方面需要大分子量的,未来第五阶段的透明质酸就可以根据这些需求来进行定制。所以,食用级透明质酸与原来的透明质酸本质上没有多大区别,关键是要取得口服透明质酸的生产资质,并把产品价格降下来。

以前,对我国来说,食品是用来解决温饱问题的,随着人们生活水平的提高,慢慢过度到强调食品的营养。而透明质酸添加到食品里,不光是考虑营养的问题,还体现了它的功能性,如果能通过食疗来解决身体的一些问题,会比服药强。凌沛学认为,预防比治疗更重要,但如何预防需要有物质的载体。因此,可以说2021年是功能食品的元年,未来可能会出现更多的功能食品。

如今国家批准食品级透明质酸了,未来还可能会批准更多类似的有功能的活性物质,那么未来将会形成一个产业,并在食品产业中分出一个功能食品的概念,这是一个很好的发展方向,对整个中国的大健康事业是非常有意义的。但也需要科研人员、企业家的努力,还需要国家政策导向等方面的配套,才能把这个产业发展壮大。

关注四个方向探索未来无限空间

如今,透明质酸已然成为一种很具有开发潜力的物质,许多科研团队也纷纷加入相关的研究。作为透明质酸行业资深的领头羊,凌沛学对透明质酸的探索也从未停止,他认为围绕整个透明质酸的研究还需要再深入,除了第五代的原料以外,还将更多地研究它的应用,扩大它的应用范围,他强调,“这才是科研真正的目的。”

凌沛学还提到了几个未来值得大家关注的研究方向:第一个是4万分子量的多糖透明质酸能进入细胞内。这是原来的传统知识认知不了的,按常规的思维,这是不可能的,但通过实验证明,它是可以进入细胞里的,这就意味着它的功能和以前在细胞外或皮肤表面发挥的作用是完全不一样的。依此可以研究它对细胞起到的保护作用,包括抗氧化、清除自由基、延长活性、抗衰老等。

第二个方向是透明质酸预防肿瘤细胞分裂和转移的作用。有一个概念说肿瘤细胞和人体的正常细胞是共生的,人之所以不发病,以前说是因为免疫力强,一旦外部环境影响或免疫力下降以后,人就容易得癌症。其实癌症不是遗传病,但随着年龄增长,为什么肿瘤发生率会越来越高?美国一所大学研究发现有些动物不会得癌症,经测定发现,它们之所以不得癌症,并不是因为体内没有肿瘤细胞,而是在肿瘤细胞周围的透明质酸浓度特别高,分子量也很大。

在此研究的基础上,如今的进一步研究就要去验证,是否是因为透明质酸的大分子量和网状结构把肿瘤细胞锁住了,让它不能动,可以共生,但不会形成癌症?因为随着人体代谢能力的降低,体内透明质酸的合成能力也变差,这种合成能力拿60岁与20岁相比,是降到了1/4,这时体内透明质酸的分子量和含量都降低了。是否是因为当透明质酸的合成能力强时,锁定的肿瘤细胞不容易扩散,一旦透明质酸无法锁住肿瘤细胞,它就会分化、转移,从而形成癌症?当然,这些推论还需要进一步用科研实践来验证。

第三个研究方向是抗癌的药物或疫苗。癌症疫苗都需要在小分子的物质上有一个制导系统,而多糖就是很好的制导系统,不局限于透明质酸,可能还有其他多糖。把这个抗癌药物或疫苗接上一个制导系统,它就会定向地聚集到肿瘤细胞周围。如果能进入细胞膜内,就把抗癌的药物定向导入到肿瘤细胞内。这将产生一个什么概念?原来抗癌的概念为“细胞凋亡”,最近凌沛学与几位院士达成共识,将新的概念定义为“细胞焦亡”。以前是将癌细胞萎缩、凋亡,现在是把它引爆,這可能使癌症治疗更彻底。因此,细胞焦亡的理论未来与透明质酸是什么关系?如何把透明质酸作为一个制导系统来做成抗癌药物或疫苗,这是一个很大的方向。

第四个方向是研究抗栓药物。把透明质酸作为一个制导系统去溶血栓,这也是一个重点的研究方向,并有望开发成产品。

最后,凌沛学点明,以上这几个研究方向未来任何一点的突破,对人类而言都将是一个很大的贡献。而透明质酸的应用范围还很广,在未来,除了被应用到食品、化妆品、药品领域,还可能被应用到卫生用品、计生用品、甚至是纺织品(例如被子)等众多的领域中。未来有无限广阔的空间,等待着我们去探索。

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