中药凝胶贴膏的基质选择与配比研究方法

李海涛

（北京市丰盛中医骨伤专科医院药剂科 北京 100033）

凝胶贴膏剂，原称为巴布膏剂，目前使用的2020版《中国药典》将其称作“凝胶贴膏”。中药凝胶贴膏，是以水溶性高分子材料等为基质，把中药药粉或中药提取物加入到适宜的基质中，混合均匀，经延压涂布制成的外用制剂[1]。由于中药凝胶膏剂是依靠膏体的黏附性，而黏敷在皮肤上，因此应该符合以下条件：（1）首先是基质本身不具有毒副作用，并且与药物主要成分不会发生化学反应；（2）其次是成型的膏体应当具备适宜的保湿型和黏弹性；（3）然后是在使用过程中膏体剥离皮肤时，皮肤无残留，并且凝胶膏剂的形状可以保持；（4）最后就是对皮肤无刺激、无过敏反应等[2-3]。综上所述，对中药凝胶贴膏剂常用基质辅料要充分了解其理化性质，才能保证合理使用种类和调整基质配比。中药凝胶贴膏的基质组成主要包括：骨架成分、黏性剂、增稠剂、填充剂、保湿剂、交联剂和交联调节剂、透皮促进剂、抑菌剂、湿润剂及PH调解剂等。以上这些材料可以分为骨架材料、黏性材料、保湿材料共三部分。基质研究是中药凝胶贴膏的关键，选择好合适的基质对贴膏中主要成分的药效保留和药效释放非常重要。基质总体上可以分为交联型和非交联型，目前研究热点是交联型亲水性基质。现报道如下。

1.常用基质选择

1.1 骨架材料及增稠剂

凝胶贴膏剂的骨架材料，是在基质中起骨架支撑、药物储存、产生黏性及增稠作用，分为天然、合成、半合成的高分子聚合物三类，主要有卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等，一般用量为5%～25%。

卡波姆是近年来一种新型药物辅料，具有较强的吸湿性，是用来配制凝胶贴膏的骨架结构，推荐常用量占比为1%～3%，常见规格有934NF、940NF、941NF等。例如美国诺誉公司生产的卡波姆系列产品，在凝胶膏剂中的常用型号为940NF。

聚乙烯醇，是由聚乙酸乙烯酯经碱催化然后醇解得到的，是一种水溶性聚合物，主要用作凝胶贴膏的基质，它既可作粘着剂，增强内聚力和黏弹性，也可用作凝胶贴膏的骨架材料，承载药物。

羧甲基纤维素钠，吸湿性强，易分散于水中形成透明的胶体溶液。水溶液对热不稳定，黏度随温度升高而降低。在凝胶贴膏剂基质中起到增稠、赋形的作用。

明胶是胶原部分水解的产物，不溶于水，但浸泡在水中时，可吸收5～10倍的水而膨胀软化，如果加热，则溶解成胶体，冷却至35～40 ℃以下，成为凝胶状。明胶通常以10%～15%的溶液形成凝胶态，具有较大的黏性。鉴于明胶对温度的特殊敏感性，在凝胶贴膏剂处方中的用量比例不能太大，一般用量1%～15%。当凝胶贴膏膏体中含有大量明胶时，容易出现烂膏现象。

阿拉伯胶，具有高分子电解质特性，由于其属于高浓低粘性胶体，在凝胶贴膏剂中作为增粘剂一般不推荐大量使用，以免影响膏体的黏附性。

1.2 黏性剂

目前凝胶膏最常用的高强度黏性剂是聚丙烯酸钠及其钠盐。

聚丙烯酸钠是一类高分子化合物，吸湿力极强，易溶于水，易形成极黏稠的透明液体，不溶于乙醇等有机溶剂。聚丙烯酸钠的黏性巨大，是基质产生黏性的主要原因。有关学者进行的关于水溶性高分子基质的实验证明，聚丙烯酸钠的含量，会严重影响凝胶贴膏剂的剥离强度[4]。交联聚丙烯酸钠是树脂聚合物，不溶于水，但它具有高吸水性，其吸水机理与本身的聚电解质性质有关，它是凝胶贴膏剂的主要基质材料，常用量占比在6%左右。

1.3 保湿剂

保湿剂的作用是延缓凝胶贴膏剂失去水份，溶解或分散活性成分，一般用量在30%～80%之间。随着保湿剂的用量增加，制剂失水性能变缓，黏性的维持时间延长，因此在凝胶贴膏剂制备时，常加入一定量的保湿剂，使贴膏具有良好的保湿性，从而防止基质中的水分挥发，使含水量在制剂储藏和使用中保持恒定。

甘油，对许多药物有较大的溶解性，因此常作为保湿剂使用，而且甘油的用量可以影响到基质的柔韧性和初粘力，因此要掌握好其用量，防止一味追求保湿效果而降低了制剂的黏附力。山梨醇具有良好的保湿性能，可以保持水分，防止干燥，并可用作甘油的代用品。

1.4 交联剂和交联调节剂

交联剂的种类也分为天然材料、半合成、合成材料，例如京尼平、茶多酚、氢氧化铝、甘羟铝、聚丙烯树脂等，他们的作用在于使交联型的凝胶贴膏具有微观的立体结果，提高制剂的稳定性和黏弾性，一般用量为0.1%～1.4%。交联剂的含量越低，导致交联密度变低，从而基质的内聚度也变低，黏性变大；反之交联剂含量越高，导致交联密度变高，因而基质的内聚度也变高，但粘性会变低，而且交联的反应速度也会变快。

1.5 透皮促进剂

透皮促进剂，通过溶解皮肤角质层的类脂成分使角质层软化，增强通透性，使药物透皮吸收率增加，达到局部或全身药物浓度分布的作用。目前凝胶贴膏的透皮促进剂种类众多，都各自有优缺点，常用的有月桂氮卓酮（氮酮）、薄荷醇等，一般用量为1%～5%。

月桂氮卓酮也简称为氮酮，是目前透皮促进剂中应用最多、效果最好的，它是一种非极性的促渗剂，对皮肤没有刺激性，可以显著提高亲水性和疏水性化合物透皮吸收率，有强大的促进渗透作用，能够充分满足中药制剂有效成分多且复杂的用药特点，最佳促渗作用的浓度通常为2%～6%。同时氮酮的毒性极低，外用极少产生不良反应，广泛用于配制多种外用剂型。但需要注意的是，氮酮不可与强酸或凡士林配伍，强酸可以使其分解，而凡士林与其有较强的亲和性，从而减弱其促渗作用。

薄荷醇被美国FDA公认为最安全的药物，尤其对亲脂性药物的透皮吸收促进作用更强，效果与氮酮类似，同时还有辅助清凉、止痛的作用。

1.6 其他材料

凝胶贴膏基质组成中，还含有无机填充剂，常用的有高岭土、碳酸钙、微分硅胶等，用于赋形改善载药性和可塑性，使贴膏黏性、内聚力等达到要求，一般用量为0～20%。同时由于凝胶贴膏中含有大量的水分，为防止微生物污染和制剂变质，也常加入适量的抑菌剂，例如桂皮醛、苯甲苯甲酸、尼泊金酯等。

2.中药凝胶贴膏剂的基质配比方法

中药凝胶贴膏剂采用的基质辅料种类繁多，普通的单因素考察并不能从各方面对制剂的影响进行分析。因此，目前相关研究多在预实验基础上，选出对基质影响大的因素，单因素水平考察，然后利用正交设计法或均匀设计法的实验方法研究确定基质处方，或者利用星点效应面法等，以综合感官、初粘力、持粘力、剥离强度等客观指标为考察指标，通过软件统计分析得出回归方程，确定基质的最佳组合，明确基质对各项质量因素的影响范围，对验证试验进行分析预判。

2.1 正交设计法

正交设计法是采用局部试验替代全面实验的方法，挑出具有典型代表性的点来进行试验，优点是可以减少试验次数，试验数据整齐均匀，可以直观分析，它是目前优化基质的常用方法。因此在使用正交设计法时，优化基质时应留出交互作用列，以便得到良好的优化效果。

薛彩红等[5]利用正交实验法，以聚乙丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甘羟铝等用量和比例为影响因素，以剥离强度、皮肤黏附性等为指标，确定了壮药六味凝胶贴膏的基质配比组成，最佳配方为聚乙丙烯酸钠：压敏胶：羧甲基纤维素钠：明胶：甘羟铝：甘油 = 0.5:1.1:0.4:0.1:0.3:3.0。

李诗滔等[6]利用正交试验设计，以西黄芪胶、聚丙烯酸钠、高岭土、甘油的用量和比例为影响因素，以初粘力、剥离强度、感官评分等为指标，确定了一种凝胶贴膏的基质配方，最佳配方为西黄芪胶：聚丙烯酸钠：高岭土：甘油 = 3:2:3:3。

2.2 均匀设计法

均匀设计法是以均匀性为出发点，不考虑试验点的可比性，优点是试验次数少，适合多因素多水平的试验。使用均匀设计法得到基质最佳比例后，可在此基础上优化得到更准确的结果。

苏松柏[7]采用均匀设计法，以聚丙烯酸钠、甘羟铝、甘油、浸膏等为影响因素，以感官评分、初粘力、持粘力为指标，优化栀龙凝胶贴膏的基质配方，结果确定最佳配比为聚丙烯酸钠：依地酸二钠：甘羟铝：酒石酸：甘油：聚丙烯酸钠衍生物：浸膏 = 6.543:0.12:0.06:1.1:27.546:29.979:25.909。

王璐璐[8]采用均匀设计法，以聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘羟铝、甘油等的用量为影响因素，以性状、持黏力、剥离强度等为指标，优化桂芍凝胶贴膏的基质配方，结果确定了最佳配比为聚丙烯酸钠：聚乙烯吡咯烷酮：甘羟铝：EDTA-2Na：酒石酸：甘油：浸膏 = 8:1:0.25:0.07:0.15:25:20。

2.3 星点效应面法

星点效应面法常用来进行工艺参数的优化，对因素水平的各种组合有广阔的适用性，优点在于取值多，范围大，结果得到的数值与实际偏差较少，分析的准确率高，其回归方程和实际结果有很好的拟合性。使用星点效应面法设计实验时，可以通过预试验确定合适的基质比例。

赵立建[9]利用星点设计效应面法，在单因素基础上，以聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、水、药膏等基质用量为影响因素，以黏附性、皮肤追随性等为综合评分指标，优化活血巴布膏的基质配方，最终得到基质配方为聚丙烯酸钠：聚乙烯醇：甘油：甘羟铝：聚维酮：微粉硅胶：水：药膏 = 4.7:0.5:29.2:0.5:3:4:22.4:12.9。

姜旭[10]采用星点设计效应面法，在单因素基础上，以聚丙烯酸钠、甘油、甘羟铝等基质用量为影响因素，以黏附性、感官综合评分等为指标，优化青风藤凝胶贴膏的基质配比，最终得到基质配比为聚丙烯酸钠：甘油：甘羟铝：酒石酸：EDTA-2Na：药物提取液：= 4.69:40:0.3:0.17:0.2:20。

3.小结

综上所述，目前中药凝胶贴膏的发展存在着一些阻碍因素，例如贴膏膏体粘性不够，与皮肤密着性不好，贴敷时容易从皮肤脱落；贴膏产品稳定性差，历经长时间存放后，膏体由于失水而导致硬化等，这些问题都没有得到彻底解决。尤其是基质的种类选择、制备工艺的改进、中药多种复杂的成分、透皮促进剂的选择及制剂的质量控制等方面，仍是各大药企的研究重点。未来随着中药凝胶贴膏研究的不断深入，基质辅料品种的不断更迭以及新技术的使用，许多问题会将得到改善，制剂质量也会有很大提高。