综合征型耳聋的分子病因学诊断

袁慧军 卢宇

作者单位：陆军军医大学第一附属医院医学遗传中心 重庆 400038

先天性听力障碍是人类常见的出生缺陷之一，先天性耳聋发病率1‰～3‰，我国每年新增近3万名听障新生儿，如不能及时干预，会导致严重残疾，给患者及其家庭带来巨大痛苦，造成沉重的社会负担，直接影响我国人口素质[1]。新生儿早期听力筛查及干预是一项系统化和社会化的优生工程，具有重要的科学意义和社会效益。自2004年我国将新生儿听力筛查纳入《新生儿疾病筛查技术规范》以来，已取得显著成绩并积累了宝贵经验。新生儿听力筛查未通过，需要系统性听力学评估和干预的婴幼儿数量不断增多，耳鼻咽喉科医师、听力学家在疾病早期诊断、随访和干预等方面不断遇到新的挑战。

先天性耳聋中一半以上由遗传因素导致，其中70%～80%以耳聋为唯一症状，称为非综合征型耳聋。听力损失合并其他系统疾病，称为综合征型耳聋，在耳聋群体中占20%～30%。除外观上的明显畸形，大多数综合征型耳聋的症状在出生后数月甚至数年后才会因表现出明显症状被发现，或需通过专科检查才能发现异常。近年来，新一代测序技术的普及提升了耳聋基因诊断能力，并加速了耳聋基因诊断的临床应用，提高了非综合征型耳聋和综合征型耳聋的精准诊断水平，为遗传性耳聋家庭的产前诊断和预防提供了科学指导。

认识和明确诊断常见的综合征型耳聋，可以帮助医生和家长在患儿患病早期甚至症状出现前及早发现并进行干预，有效应对严重临床症状的出现。本文着重介绍几种临床常见的综合征型耳聋，帮助临床工作者和患儿家长正确认识综合征型耳聋的典型特征及分子病因。

1 Waardenburg综合征

Waardenburg综合征（Waardenburg syndrome，WS）也称为耳聋-色素异常综合征，主要遗传方式为常染色体显性遗传，典型表型包括先天性耳聋，虹膜、毛发、皮肤的色素分布异常等，有高度的遗传异质性，临床表现也因不完全外显而表现复杂多样，相同突变导致的Waardenburg综合征患者在家系内和家系间都可以表现出不同程度的表型，少数患者可表现为非综合征型耳聋或听力正常。根据临床表现主要分为4型，其中WS1型和WS2型最为常见，与MITF基因或SOX10基因缺陷导致的WS2型相比，WS1型患者还表现出内眦外移，由PAX3基因缺陷导致[2]。其次较常见的是WS4型，与WS2型相比，WS4型患者合并了先天性巨结肠，其特征是协调排便的肌肉运动障碍及神经功能紊乱所导致的大肠阻塞，WS4型的最常见致病基因是SOX10，EDNRB基因的常染色体隐性遗传也可以导致WS4型。此外，Waardenburg综合征患者已报道的表型还包括唇腭裂、脊柱裂、前庭功能障碍等。

SOX10基因缺陷导致的WS患者常合并内耳畸形，也可以导致Kallmann综合征，表现为耳聋、嗅觉丧失、内分泌系统异常等。

先天性耳聋和虹膜异色是WS外显率最高、最容易早期发现的表型。先天性耳聋可通过新生儿听力筛查及时发现，虹膜异色不会直接导致患者视觉障碍，但由于特征性的外观变化容易早期被识别出来。WS通过基因检测可以进一步明确诊断，特别是SOX10基因变异导致的耳聋患者，提示临床关注巨结肠等可能存在的表型，也应注意与Kallmann综合征鉴别诊断。

2 Usher综合征

Usher综合征（Usher syndrome，USH），也称为耳聋-眼盲综合征，遗传方式为常染色体隐性遗传。典型表现为先天性耳聋，迟发性视网膜色素变性，以及前庭功能障碍。临床上根据发病年龄、表型严重程度的不同分为4型，其中Usher综合征1型最常见，症状也最为严重。Usher综合征1型的致病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G等，其中MYO7A基因致病最为常见[2]。Usher综合征1型患儿的耳聋可以通过新生儿听力筛查发现，由于Usher综合征1型的致病基因大多数可以导致非综合征型耳聋，如通过基因诊断明确为上述基因缺陷导致的遗传性耳聋，应注意鉴别诊断，同时密切关注和随访患儿的前庭功能和视觉相关的异常表现。

Usher综合征2型导致的先天性耳聋通常程度较轻，致病基因包括USH2A、ADGRV1、WHRN等，而Usher综合征3型和4型相对少见，致病基因为CLRN1和ARSG等。

Usher综合征患者的前庭功能障碍通常表现为学步较晚，通常到18个月或更晚才学会走路的孩子，提示可能存在前庭功能障碍，其他表现包括练习骑车、轮滑、舞蹈时平衡能力较同龄孩子差。Usher综合征2型患者没有前庭异常表现，但一项研究提示，40%～80%患者通过前庭功能检查可发现前庭功能障碍，具有潜在的风险[3]。Usher综合征视网膜色素变性表型变异较大，为迟发性，最早表现出来的症状通常是夜盲，随后出现视力下降和周围视野受损。由于听力损失是可以通过新生儿听力筛查发现的，尽早进行基因诊断可以在视网膜色素变性出现症状前明确Usher综合征的诊断，及时进行人工耳蜗手术和言语康复。Usher综合征患者应在视力下降前及早完成言语康复，不建议依靠唇读和手语，否则视觉症状出现后影响正常交流。

3 Noonan综合征

Noonan综合征在新生儿的发病率为1/2500～1/1000，主要表现为特殊面容、身材矮小、胸廓畸形、先天性心脏病等，部分患者有听力损失。Noonan综合征的主要致病基因为PTPN11，新生突变较常见，因此通常在散发病例中发现，遗传方式通常为常染色体显性遗传。Noonan综合征合并耳聋的患者大多人工耳蜗康复效果较好，但该综合征患者可能合并认知障碍和凝血障碍[4]，在人工耳蜗术前评估中应特别注意。

此外，PTPN11基因突变还可以导致LEOPARD综合征，也称为豹斑综合征，或豹纹综合征主要表现全身弥漫性多发黑痣、耳聋、生长发育迟缓、生殖系统异常等。

4 Perrault综合征

Perrault综合征的主要临床表现为耳聋和卵巢发育不全，男性患者表现为非综合征型耳聋，男女患者都可能合并智力障碍等神经系统症状。Perrault综合征的遗传方式为常染色体隐性遗传，致病基因包括HSD17B4、HARS2、LARS2、TWNK、ERAL1和CLPP等[2]。病例报道多见于妇产科，通常是在原发性闭经的青少年女性患者发现卵巢发育不全而诊断，通过基因检测可以明确临床诊断和致病基因。女性耳聋患者通过早期基因诊断明确为Perrault综合征，可以及早进行内分泌治疗；基因诊断确诊的男性患者和女性患者均提示家族中女性成员进行相应的基因检测，关注卵巢发育情况。

5 鳃-耳-肾综合征

鳃-耳-肾综合征主要临床表现为先天性鳃裂瘘、耳聋和肾脏发育不全，表型外显率和表现度变异较大，部分患者仅表现为耳聋、鳃裂瘘或耳前瘘管。耳部异常可以包括外耳、中耳、内耳畸形，听力损失从轻度到极重度不等，表现为传导性聋、感音神经性聋和混合性聋，部分患者的内耳畸形合并前庭水管扩大。患者肾脏发育不全可能表现为单侧或双侧肾发育畸形、肾盂缺失、多囊肾等。鳃-耳-肾综合征遗传方式为常染色体显性遗传，主要致病基因为EYA1，此外也有少数报道为SIX1基因致病[2]。通过基因检测可以明确致病基因和临床诊断，提示进行检查确认是否合并肾脏病变以便早期干预。

此外合并肾脏疾病的耳聋综合征还包括Alport综合征、Townes-Brock综合征、CHARGE综合征、Kallmann综合征等，表型的异质性为临床鉴别诊断和症状的早期发现造成障碍，通过基因诊断可以及早进行鉴别诊断，明确致病基因缺陷。

6 Jervell&Lange-Nielsen综合征

Jervell&Lange-Nielsen综合征是合并先天性耳聋和Q-T间期延长的一种综合征，典型的临床表现是先天性耳聋，合并心律不齐、发作性晕厥，甚至心源性猝死，Q-T间期延长的患者首次出现晕厥后10年内的病死率接近50%[5]。Jervell&Lange-Nielsen综合征在耳聋患者中约占0.25%～1%，因此耳聋患者的心电图应注意是否存在Q-T间期的异常。Jervell&Lange-Nielsen综合征遗传方式为常染色体隐性遗传疾病，目前发现的致病基因为KCNQ1和KCNE1[2]。其中Q-T间期延长可以是显性遗传，因此基因诊断明确为Jervell&Lange-Nielsen综合征的患者，建议携带基因突变的父母及有血缘关系的亲属进行心电图检查。了解常见耳聋综合征的表型特征、致病基因、病程发展特征等，能够帮助临床工作者和科学家正确鉴别临床疾病，为疾病的精准诊疗和防治提供依据，为疾病相关的探索研究提供线索。随着对综合征型耳聋的深入研究，基因诊断逐渐进入临床应用，初步开展的表型组学研究也发现了过去被忽略的基因型-表型关联。随着研究的深入，明确综合征型耳聋可能合并的所有症状体征及发生发展的规律，将进一步提高耳聋的防治水平，为难治性疾病的治疗探索提供科学依据。