烟雾病的研究进展

姚紫云，姚飞荣，李文娟，翁春娇，郑梦龙，谢道海

（1.苏州大学附属第一医院放射科，江苏 苏州 215006；2.河南科技大学第一附属医院放射科，河南 洛阳 471003；3.中国科学技术大学附属第一医院，安徽省立医院放射科，安徽 合肥 230001）

烟雾病（moyamoya disease, MMD）是一种较为罕见的慢性闭塞性的脑血管疾病，目前病因尚不明确，该病最早由Takeuchi和Shimizu于1957年发现，1967日本神经外科医生Suzuki及Takaku将此病以日语“moyamoya”命名，意为一团烟雾在空中漂浮，其特征为双侧颈内动脉末端及大脑前、中动脉近端部分的进行性狭窄或闭塞，并在其周围出现异常的血管网，即烟雾样血管[1]。MMD通常为双侧发病，单侧发病者称为类烟雾病或可能的烟雾病，单侧患病者最终可进展为双侧病变[2-3]。近几十年来，随着临床医生对MMD认识的不断提升，以及非侵入性影像学诊断技术的快速发展，MMD的患病率逐年上升，MMD是儿童以及青壮年脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）的最重要原因。因此，本文就MMD的流行病学、病因、发病机制、临床特征及诊断等做一综述，旨在提升临床医生对MMD相关知识的进一步了解。

1 流行病学

MMD的疾病分布无明显的地域特征，该病在全世界各地均有发现，且不同种族均有MMD的报道[4-8]，以日本、韩国及中国等东亚国家中发病率较高，但在欧美国家中较为少见，其中日本MMD的发病率居首位（0.54/10万）。尽管包括美国及欧洲人群在内的许多种族背景下发现了MMD，但是该疾病在非亚洲人群中极为罕见[9]。流行病学数据显示，东亚国家及欧美国家MMD的发病率及患病率呈逐年上升趋势，1995年MMD患病率约为3.16/10万，估计发病率为0.35/10万。2004年的调查结果显示，MMD发病率预计可达0.54/10万，2003年患病率为6.03/10万。可以看出，近二十年来MMD的患病率几乎翻了一倍，患病率增加的原因可能是因为诊断技术的提升，如非侵入性的影像学技术的快速发展和普及，另一个可能的原因是治疗策略的进步，使得幸存人数不断增加[10]。我国相关流行病学调查结果显示，2008年南京地区MMD发病率约为0.43/10万[11]，台湾地区MMD的发病率约为0.15/10万，2000年—2011年发病率在成人中呈上升趋势[12]，美国的发病率约为0.086/10万。据报道，MMD的发病年龄呈现两个高峰，34～44 岁及5～9 岁[13-14]。尽管MMD患者中女性占大多数，但也有少数文献报道MMD性别分布没有差异[15]。

2 病因及发病机制

迄今为止，MMD发生及进展的详细机制仍然是未知的。大量的研究结果显示，MMD的发生机制可能与遗传基因、免疫/炎症介质及血管生成相关因子等相关。研究显示，MMD具有家族遗传倾向，家庭成员中患有MMD的人群患病风险较一般人群高出30～40倍[4-6,8,11-12]。在日本，10%～15%的患者具有家族性MMD，韩国的比例约1.8%，中国为1.5%～5.2%，欧美国家约2%，东亚国家的家族性MMD几乎比西方国家高出10倍[16]。因此遗传因素可能会影响MMD的发病，但是目前亚洲人易感性的具体机制尚不清楚。众多学者指出环指蛋白（RNF213）在17q25-ter区域为东亚人群MMD的易感基因[17]。值得注意的是，MMD患者在有丝分裂源激活的蛋白激酶信号传导途径中环状RNA（circular RNAs）的表达模式发生了改变[18]，另外微小RNA（micro RNAs）、长非编码RNAs（long noncoding RNAs）也存在表达差异[19-20]。针对他们进行非手术干预有可能阻止MMD进程。

最近，由免疫/炎症介质导致的血管狭窄已经逐渐引起研究人员的注意，日本学者对MMD患者的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）的DNA类型进行了研究，确定了在部分人群中，HLA等位基因与MMD的发病有紧密的联系[21-22]。另外，血管生成相关因子以及各种细胞因子的过度表达，如内皮集落形成细胞（endothelial colony forming cell, ECFC），也被认为在MMD的发病机制中占据重要的作用。有学者对活动性MMD患者的血清进行了研究，结果表明，MMD患者的循环血浆中会产生浓度比较高的生长因子，例如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, FGF），转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1），基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP），肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）等[23]，上述血管因子可参与血管的形成，促进平滑肌细胞的增殖及迁移，促进内皮细胞的生长以及弹性蛋白的合成等。Takagi等[24]对25 例接受手术治疗的MMD患者的大脑中动脉标本进行了组织学检查，结果显示，MMD患者存在与动脉粥样硬化相关的血管狭窄不同的改变，MMD表现为中膜平滑肌细胞大量增生，部分发生空泡变性，内弹性层呈不规则样增厚。另外研究人员还在组织标本中观察到了微动脉瘤的形成，这为MMD患者出血提供了合理的解释[25]。除了血管异常，研究人员对MMD患者的脑脊液分析后发现新的侧支血管与载脂蛋白E和J的下调有关，也就是说，脂质代谢可能是MMD的促成因素[26]。

MMD几乎完全影响前循环，通常累及双侧颈内动脉颅内末端以及大脑前、中动脉近端部分。MMD早期表现为双侧颈内动脉颅内段远端部分的狭窄，进而在脑基底部出现由大量侧支循环形成的异常血管网（烟雾样血管），最终，双侧颈内动脉闭塞，烟雾状血管消失，由颈外动脉系统和椎-基底动脉系统向颅内形成大量代偿。另外，由于脑血管进行性狭窄，导致存在灌注不足区域的脑实质开始从软脑膜血管进行代偿，并最终形成颈外动脉的吻合分支。尽管闭塞血管周围存在小血管的形成以及侧枝循环的代偿，但由于形成的小血管是不完善且不稳定的，很容易出现血管痉挛、破裂，患者则会出现TIA、脑出血及小动脉瘤形成。值得注意的是，尽管后循环较少被MMD累及，但大脑后动脉的参与是MMD预后不良的相关因素之一[27]。

3 临床特征

MMD的临床表现多样，从儿童到成年任何年龄均可发生，根据其累及部位不同表现各异，有学者将MMD分为7个类型，即出血型、缺血型、TIA型、频发TIA型、癫痫型、头痛型和无症状型[28]。儿童与成人MMD患者之间存在临床表现的差异，儿童患者普遍为缺血型，常表现为TIA，智力下降、癫痫发作以及不自主运动。值得注意的是，过度通气可促进缺血事件的发生[3]，例如哭泣和发脾气时。成人MMD患者的临床表现与儿童患者相反，约有一半的成人MMD患者可发展为颅内出血，且出现出血的可能性是儿童的7倍[29]，甚至缺血和出血同时发生。另外，不同于高血压性脑出血，MMD患者常表现为脑室出血[2,14]。最近一项研究[30]表明，未经治疗的动脉瘤、反复出血发作、正常灌注状态以及间接血运重建者，术后再出血的风险较高。MMD是儿童患者中风或TIA的最重要的原因，也是东亚地区儿科最常见的脑血管疾病，MMD的并发症（缺血性或出血性脑卒中、癫痫发作和认知障碍）在成人和儿童中均可发生，可导致患者残疾甚至死亡[16]。因此，及时诊断MMD及积极治疗干预是非常重要的。

4 影像学技术

一直以来，MMD的首选诊断方法是数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）技术，基于MMD患者所受累及的血管（如双侧颈内动脉或大脑前、中动脉）在造影下的狭窄程度、异常血管网的形成以及颅内外侧支代偿情况，Suzuki和Takaku提出了6个阶段的血管造影演变，至今临床上仍在使用，也有学者认为血管造影的进展阶段通常与临床预后相关[3]。2012年日本人厚生劳动省Wills环自发闭塞委员会的新指南将MRI作为确诊MMD的诊断方式[28]，另外，将单侧病变则称之为烟雾综合征（moyamoya syndrome, MMS）或类烟雾病。Savolainen等[31]分析了32 例具有烟雾样改变血管的患者的MRI及MRA图像，平均随访时间为64个月，结果显示芬兰患者进展相当缓慢，没有任何单侧病例进展为双侧，说明在大多数情况下，进展为双侧的过程十分缓慢。

近年来，除了T1加权成像、T2加权成像以及扩散加权成像等传统的检查序列，许多新颖的成像方式在MMD患者的诊断及治疗效果监测中显示出优势，如液体衰减反转恢复序列（fluid attenuation inversion recovery, FLAIR）、高分辨磁共振（highresolution MRI, HRMRI）已逐渐在MMD患者中应用。T2加权图像上可见到双侧基底节区及丘脑存在明显的血管流空影，被称为“白蚁巢”（termite nest）。DWI序列可以确定是否存在急性缺血性脑卒中。FLAIR序列上可观察到沿脑沟走行的线性高信号（即“常春藤征”）。HRMRI显示MMD患者血管外径变窄，血管壁呈向心性、均匀性狭窄，无明显偏心性增厚和增强，且无外向重塑，可用于区分与MMD具有相似血管外观的疾病所致的血管狭窄[32-34]。此外，HRMRI还可帮助识别患有动脉粥样硬化危险因素的成年MMD患者，可准确识别颅内动脉粥样硬化斑块并评估预后。黑血磁共振成像（black blood imaging）序列成像充分抑制血流及脑脊液信号，实现了各向同性，可帮助进一步理解病理生理学层面的问题。实践证明，该技术可帮助鉴别MMD、颅内动脉粥样硬化、动脉瘤、血管炎症以及椎-基底动脉发育不全[35]。

放射性核素检测被认为是对区域脑灌注情况定量评估的金标准，包括单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography,SPECT）及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PET），但其操作较为复杂，且检测费用昂贵，组织分辨率较差，在实际的临床工作中的使用受到了限制。磁共振灌注加权成像（perfusion-weighted imaging, PWI）以及CT灌注成像在对MMD患者手术前后脑组织灌注情况的评估中发挥了一定的作用。近年来，已有多位学者利用其评估MMD患者早手术前后的脑灌注情况，另外随着检查技术水平的不断提升，实现了一站式CT检查，头颅平扫、头颈部CT血管造影（computed tomography angiography, CTA）、全脑灌注CT检查（whole-brain computed tomography perfusion, WBCTP），可对存在缺血以及核心梗死区域的脑组织定量评估，通过对比手术前后脑灌注参数的变化进而评估手术的有效性。Sasagawa等[36]对比了MMD与动脉粥样硬化性疾病患者的灌注参数，结果显示MMD患者的CT灌注具有一定的特征，即脑血容量（cerebral blood volume, CBV）的显著增高，术后平均通过时间（mean transit time, MTT）明显改善，这可能是由于MMD与动脉粥样硬化性疾病患者之间的侧支循环以及代偿机制不同所致。

5 诊断

MMD诊断标准[28]：(1)颅内颈内动脉终末段和（或）大脑前动脉起始段、大脑中动脉起始段严重狭窄或闭塞；(2)动脉期闭塞动脉附近存在异常血管网；(3)单侧或双侧病变。排除标准：需排除以下疾病所致的脑血管病：动脉粥样硬化、脑膜炎、脑肿瘤、自身免疫性疾病、唐氏综合征、神经纤维瘤病、颅脑外伤、头部放射线照射及其他原因。值得注意的是，MMD患者中颈内动脉颅内末端部分的狭窄变化不总是很明显的，狭窄也可发生于大脑中动脉水平段。

6 治疗

目前，尚无有效药物可以有效阻止MMD的自然发展，目前常用的内科治疗旨在预防和治疗疾病发生过程中的一些继发性并发症，包括抗血小板药物、抗癫痫药物等。近年来，外科血运重建技术已经被广泛应用到儿童及成人MMD患者治疗中，目的是建立颅内-颅外吻合通路，以改善缺血区域脑灌注及患者的神经功能，预防未来缺血性或出血性卒中等不良后果[37]。MMD的手术类型可分为三类：直接血运重建术、间接血运重建术以及联合血运重建术。直接血运重建术常为颞浅动脉（superficial temporal artery, STA）额支或颞支与大脑中动脉M4段之间的吻合，优点是缺血区域的脑灌注可以在术后立即得到改善，但搭桥术后需要对患者进行仔细的管理，因为术后脑血流动力学的急剧变化，可能诱发脑高灌注综合征，尤其在手术前患有严重缺血的患者[2,37]。术后短暂神经功能缺损的发生率5%～15%，术后出血的发生率约1.7%，另外少于2%的MMD可以观察到旁路闭塞[38-39]。而且，直接血运重建术的实施更依赖于外科医生的操作技术。间接血运重建术，包括脑-硬脑膜-动脉贴敷术 （encephalo-duro-arteriosynangiosis, EDAS），脑-颞肌贴敷术（encephalomyo-synangiosis, EMS）以及脑-硬脑膜-动脉-肌肉贴敷术（encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis,EDAMS）等。该术式不需要进行血管吻合，而是依赖血管化的组织如颞肌来促进新的血管发育，更适用于供体和受体血管条件较差者，例如小儿患者或晚期MMD患者。由于手术时间短，重建区域血液流速低，从而减少了术中和术后并发症的产生，但间接血运重建术的主要缺点是，新生血管可能需要3～4 个月的时间才能被观察到[37]。联合血运重建是指同时使用直接和间接重建技术治疗MMD，既可通过直接血运重建术立即改善血流动力学，并可随着时间的推移产生新生血管，进一步改善灌注。尽管有研究[30]证明，与间接血运重建术相比，直接血运重建术减少了术后再出血和缺血性卒中发作等预后不良的风险，但目前尚不清楚联合血运重建术是否比直接血运重建术更有临床优势。

7 展望

根据流行病学调查结果显示，我国的MMD患病率较日本及韩国略低，但仍需要进行更大范围的国内流行病学研究证实。家族性MMD患者的遗传基因研究可能有助于阐明MMD的发病机制，另外，随着相关易感基因的发现，新的基因疗法可能有助于预防易感性MMD患者疾病的发生及发展。由于MMD患者存在种族、年龄、临床特征以及血管受累情况等方面的异质性差异，因此针对不同种族之间，不同临床类型的MMD患者需制定出更详细的临床治疗指南及随访策略。