静脉丙种球蛋白无反应型川崎病发病机制研究进展

董彤 宋正阳 韩勇 黄先玫

作者单位： 310006 南京医科大学附属杭州医院（董彤 韩勇 黄先玫）

310053 浙江中医药大学第四临床医学院（宋正阳）

川崎病是一种发生于<5岁儿童的急性炎症性血管炎，主要引起全身中小动脉血管炎症性病变，目前已成为发达国家儿童获得性心脏病的主要病因。川崎病的主要并发症是冠状动脉损伤（CALs），主要表现为冠状动脉扩张，冠状动脉瘤等，大剂量的静脉丙种球蛋白（IVIG）可使冠状动脉瘤的发生率自20%~25%降至2%~4%［1］。IVIG无反应型川崎病又称为IVIG非敏感型、IVIG耐药型川崎病或难治型川崎病，是指首次IVIG治疗仍持续发热24~48 h，或再度发热，体温>38℃或IVIG治疗2~7 d后甚至2周内再次发热，且伴有至少1项川崎病的主要临床特点者，约占川崎病的10%~20%，易并发冠状动脉瘤［2］。然而目前关于IVIG无反应型川崎病的发病机制仍不清楚，可能与遗传、免疫功能紊乱等有关。本文对IVIG无反应型川崎病的发病机制研究进展进行综述。

1 遗传因素

近年关于报道川崎病遗传学方面研究逐渐增多。较多专家学者通过对川崎病患者的血液标本进行全基因组关联分析（GWAS），发现诸多基因与川崎病的发病具有相关性，但具体致病基因仍未明确。研究发现HMGB1、FCGR2A、CD40、BLK、FKBP5、ACTB、VAMP5、PLK2、SNK等可能与IVIG无反应川崎病相关［3-4］。最近韩国通过GWAS发现IL-16、TNFSF14、NFATC2、DERL3与IVIG无反应相关，此外也证实 SAMD9L（rs28662）基因位点与IVIG无反应存在相关性［5-6］。在中国台湾地区开展的GWAS研究发现汉族人群中CD40、BLK、FCGR2A基因与IVIG无反应相关［7］。在中国大陆发现IVIG无反应的相关基因有IL-2RB、IL-24、BMPR1A、GZMB、KDR、KIR2DS4、CARD11、CHUK［8］。

遗传信号通路中的ITPKC通路基因是研究较多的基因，ITPKC可负反馈调节Ca2+/NFAT通路下游分子的表达，引起免疫系统过度活化。ONOUCHI 等先后证实在白种人和日本IVIG无反应型患儿中发现ITPKC基因rs28493229位点的G碱基突变为C后可增加美国川崎病患儿IVIG无反应的风险，与日本IVIG无反应具有明显相关性［9-10］。在中国四川和台湾地区的研究中未发现ITPKC基因G/C与IVIG无反应存在相关性，但ITPKC与台湾人群中川崎病的易感性有显著的相关性，且携带ITPKC基因的川崎病患儿并发动脉瘤形成的风险增加［11-12］。……