索磷布韦的稳定性研究及降解产物合成方法

李 娜，霍彩霞*，王振军，甄志彬

（1.内蒙古医科大学药学院，内蒙古 010110；2.北京四环制药有限公司，北京 101113）

索磷布韦（Sofosbuvir，SOF），化学名为（S）-2-{（S）-{（2R，3R，4R，5R）-5-［2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基］-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基（苯氧基）磷酰基氨基}丙酸异丙酯，相对分子质量为529.16［1］。该药为特异性丙型肝炎病毒（HCV）核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，是一种新型直接抗丙型肝炎病毒的药物（DAA药物），其可以与NS5B聚合酶活性位点竞争性结合，使新生病毒基因组合成终止，从而抑制HCV的复制［2-5］。该药是Pharmasset和Gilead公司研发的首个特异性HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂［6-7］，于2013年12月在美国获批上市，2014年1月在德国等十几个欧洲国家上市，2017年9月在中国上市［8-9］。

2013年索磷布韦以其具有泛基因型、SVR（sustained virologic response）高、药物相互作用少及较高的耐药屏障，开创了崭新的丙型肝炎直接抗病毒药物时代。2017年，达拉他韦+阿舒瑞韦、索磷布韦+利巴韦林和达拉他韦+索磷布韦的治疗是中国首批在HCV治疗中被批准的全口服DAAs方案［10］。以索磷布韦为基础的联合用药及复方制剂如索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦/达拉他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦等可以进一步提高SVR，为不能耐受其他DAA药物的患者提供更多治疗机会［11］。

索磷布韦分子结构包含尿嘧啶基团、磷酸酯基团、磷酰胺基团和氨基酸酯基团，其中尿嘧啶基团结构稳定，磷酸酯基团、磷酰胺基团和氨基酸酯基团都容易水解，稳定性相对较差。因此索磷布韦原料药、索磷布韦片及其他含有索磷布韦的复方制剂在生产、运输和保存过程中，都应该对降解产物进行研究和控制。……