冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的血脂代谢机制及药物治疗研究进展

杨亚明，赵国安，冯春瑜，林 飞

(1.新乡医学院第一临床学院，河南 卫辉 453100；2.卫辉市人民医院内科三病区，河南 卫辉 453100)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CAHD)是指冠状动脉血管粥样硬化致使管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的一系列临床症状。目前，尽管科学技术快速发展，医疗水平迅猛提升，但CAHD仍然严重威胁人类的健康。无论是在发展中国家还是发达国家，动脉粥样硬化都是导致心脑血管疾病高发病率和高病死率的主要原因[1-3]。冠状动脉粥样硬化是一种特异性慢性炎症性疾病，先天性和适应性免疫反应均参与其中[4-5]，从“胆固醇学说”的建立到低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)的发现[6]，最终形成的脂质浸润学说、血栓形成学说、炎症学说、损伤应答学说、克隆学说等学说与其形成密切相关[4-10]。大量流行病学和随机临床试验证实，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和其他富含胆固醇载脂蛋白B的脂蛋白在动脉壁内的滞留是CAHD的主要危险因素[1,11-13]。本文旨在从血脂生物化学、脂质代谢、药物治疗等方面阐述CAHD的血脂代谢机制及其药物治疗研究进展。

1 血脂与CAHD

1.1 血脂的组成血脂是血浆所含脂质的总称，主要由脂质和脂蛋白构成。人体内血脂有2种来源，分别是从食物中获取的外源性脂质和经肝细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成后释放入血的内源性脂质。脂质主要由三酰甘油(triglyceride，TG)、胆固醇及其酯和磷脂(phospholipid，PL)等构成。血脂的成分主要包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、PL。血液循环中的TC和TG必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。转运脂质的载体脂蛋白在人体内以多种形式存在，包括乳糜微粒(chylomicron emulsion，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，它们的密度逐渐增大、颗粒直径逐渐变小。一般情况下，每个脂蛋白颗粒包含一组维持复合体结构完整性的高度保守的载脂蛋白，参与组装、分泌及受体结合的过程。载脂蛋白B48是CM的特征载脂蛋白，载脂蛋白B100只存在于LDL，HDL是由载脂蛋白AI(apolipoprotein AI，apo AI)、载脂蛋白AII(apolipoprotein AII，apo AII)组成[14]。此外，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]也是一种重要的载脂蛋白，其水平升高是导致心血管不良事件发生的潜在危险因素[15-16]。

1.2 血脂对CAHD的影响血脂水平易受膳食、年龄、性别、职业、体质量及代谢等因素的影响，波动范围较大。血脂代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，主要表现为血脂水平增高或降低。血脂代谢异常会引发机体功能紊乱而导致疾病发生。大量流行病学和随机前瞻性研究证明，血脂异常，特别是高胆固醇血症，是CAHD的致病性危险因素，控制胆固醇水平是降低CAHD风险的重要措施[12,17-18]。迄今为止，临床上常用的血脂谱指标包括TC、TG、LDL、HDL。流行病学研究提示，TC和LDL是预测心血管终点事件最重要的指标[1,19-20]。一项荟萃分析结果显示，将载脂蛋白B(apolipoprotein B，apo B)、apo AI、Lp(a)或脂蛋白相关磷脂酶A2质量的组合信息添加到包含TC和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的常规风险因素评分中，可使心血管疾病的预测略有改善[21]。有研究表明，用各种脂质参数替代TC和HDL-C指标并不能提高对心血管疾病的预测[22-23]。长期、前瞻性的流行病学研究表明，生活方式健康、CAHD危险因素较少的人群，特别是血脂状况良好的人群，CAHD发病率较低[1,11-12]。因此，血脂异常的预防和合理治疗可显著改善心血管疾病的发病率和病死率[24]。

2 脂质代谢途径

2.1 外源性代谢途径以TG为核心的CM进行外源性胆固醇转运，食物中的TG经过肠道分解和吸收进入肠黏膜细胞中，重新合成TG。新产生的TG、胆固醇、PL与apo B48、apo AI构成大分子CM，经淋巴管、胸导管进入血液循环，与HDL交换载脂蛋白形成成熟的CM，进而在脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)作用下水解TG，释放出的游离TG被外周组织利用，而剩余的CM残粒进入肝脏代谢。

2.2 内源性代谢途径在肝脏合成的VLDL分泌入血，分解代谢初始类似CM，需从HDL中获取载脂蛋白C-Ⅱ(apolipoprotein C-Ⅱ，apo C-Ⅱ)来激活心肌、骨骼肌、脂肪等组织的毛细血管内皮细胞表面的LPL，而大量TG在LPL作用下水解IDL，IDL一部分在LPL作用下转化为包含apo B100的LDL，另一部分被肝脏代谢，而LDL与各组织细胞膜上的LDL受体结合被细胞摄取和代谢，完成内源性胆固醇转运。

2.3 胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)途径RCT途径是通过HDL将肝脏外胆固醇摄入肝脏进而代谢。包括3个步骤：第1步，肝脏新合成的HDL与LDLR结合诱导肝外细胞(动脉平滑肌细胞、巨噬细胞等)内游离的胆固醇向细胞表面转移从而进入HDL；第2步，HDL将胆固醇及其酯转运至肝脏；第3步，转运载体HDL在肝脏内代谢并释放胆固醇及其酯，被肝脏摄取的胆固醇转化为胆汁酸并排出或直接以游离胆固醇形式随胆汁排入肠腔，从而使体内脂质代谢途径保持守恒。有研究显示，小肠可通过不依赖肝胆进行胆固醇分泌(即非胆道RCT途径代谢)，在积极分泌血浆来源的胆固醇方面发挥了重要作用[25]。而经典胆道和非胆道通路在RCT中的相对重要性在该领域仍存在争议，但以非胆道通路为靶点预防或治疗心血管疾病具有一定的潜力[25-28]。总之，血脂代谢途径任何一个环节出现异常，即可引发血脂代谢紊乱。

3 降脂药物在CAHD中的作用靶点

血脂以3种途径进行代谢和转运。人体获取的食物经胃和胰腺中的脂肪酶水解，将游离胆固醇、胆固醇酯、植物甾醇、TG、PL和脂肪酸摄入并贮存在胃脂质池中。胆汁酸、PL和胆固醇是由肝细胞通过特定的转运体如三磷腺苷结合盒转运体G5和G8、ATP结合盒亚家族B成员11分泌到胆道系统的[29]。在胆道中胆汁酸和脂质形成的复杂胶束随胆汁分泌到肠道，被肠道微绒毛吸收，空肠高表达的尼曼-匹克C1型类蛋白1(Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1)能够促进胶体内胆固醇的转运。而依折麦布可抑制NPC1L1水平，从而选择性抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运，有效地阻止胆固醇和植物固醇的吸收。脂肪酸转运蛋白调节去酯化脂肪酸和单酰基甘油的吸收，胆汁酸一旦从胶束中释放出来，就会被回肠中的胆汁酸转运蛋白重新吸收，并释放到门脉循环中，重新回到肝脏。胆汁酸螯合剂可阻断胆汁酸在回肠的再吸收。游离胆固醇和TG通过依赖微粒体TG转运蛋白和apo B48的合成途径组装成CM。CM在进入胸导管循环之前被分泌到肠道淋巴系统。富含TG的脂蛋白(如CM和VLDL)接受脂类分解(核心TG的水解和表面PL)，通过与apo C-Ⅱ和LPL结合在肌肉和脂肪细胞的血管床中发挥作用。LPL对CM的作用降低了其脂肪酸含量，导致CM残粒的产生。苯氧芳酸类药物与转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α相互作用调控LPL、apo C-Ⅲ及apo AI基因。烟酸通过抑制脂肪组织中TG的分解来减少肝源性VLDL的分泌及外周组织中游离脂肪酸的代谢。

胆固醇的肝合成始于葡萄糖的转化，即在三羧酸循环中产生的底物乙酰辅酶A的合成途径。β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A还原酶是该途径中的限速酶，形成角鲨烯和几种固醇中间体，最终形成胆固醇。β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A 还原酶被他汀类药物抑制。而贝派地酸可通过超长链酰基辅酶A合成酶-1(一种存在于肝细胞而非肌细胞中的酶)转化为活性代谢物，该活性代谢物可通过抑制ATP柠檬酸裂合酶(ATP citrate lyase，ACLY)来减少肝细胞中乙酰辅酶A的产生，从而减少肝脏中的胆固醇代谢。贝派地酸是ACLY的一种基于前药的直接竞争性抑制剂，可通过上调肝LDLR的表达和活性来调节脂质代谢，肝细胞ACLY缺乏症可预防肝脂肪变性和血脂异常[30]。HDL由胆固醇和PL通过膜转运蛋白ATP结合盒转运蛋白A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)外排到apo AI或更小的HDL物质中形成。LDL-C颗粒通过肝脏LDLR内压作用从血浆中清除[27]。肝脏合成并分泌前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，其可与LDLR结合，当该复合体被内体或溶酶体内化时，会引起分解代谢，而PCSK9抑制剂可阻止此过程[31-32]。当含apo B的颗粒(包括数量最多的LDL-C和CM、VLDL残留物)进入动脉壁，经过氧化并被巨噬细胞内化后可发生动脉粥样硬化[7,10,33]。

4 PCSK9抑制剂的发展

降脂药物的应用是目前防治CAHD最直接、有效的方法。他汀类药物不仅能使LDL-C水平显著降低，还能够在长期治疗中显著降低各种新发和再发心血管终点事件[1,12-13]。与常规剂量他汀相比，大剂量他汀虽能够进一步降低LDL-C水平，但不良事件或药物毒性作用的风险也显著增加[1,17,19]。临床指南推荐，选择他汀作为基础降脂药物，对已确诊的CAHD患者或其他心血管疾病的高危患者，至少应将LDL-C降低至1.8 mmol·L-1或2.6 mmol·L-1[1,12]。一项IMPROVE-IT研究表明，住院的急性冠状动脉综合征患者使用辛伐他汀联合依折麦布的高强度治疗对降低血脂水平较辛伐他汀单一疗法较好，且在≥75岁患者中的不良反应发生率较低[34]。仍有较多CAHD患者即使应用他汀药物联合非他汀类药物治疗，其LDL-C水平仍未达到目标值以下或者达标后仍有较高的心血管事件风险[13,35-36]。而近年来对PCSK9抑制剂的成功研发，使CAHD患者血脂水平达标甚至进一步降低成为可能，能够进一步有效控制血脂水平。

4.1 PCSK9抑制剂降低LDL-C水平作用有研究显示，他汀类药物联合PCSK9抑制剂能够阻止或逆转人类心血管疾病的进程[37]。血浆PCSK9是LDL-C水平的重要调节因子，也是PCSK9抑制剂针对循环中LDL-C的治疗靶点。无论是单独使用还是与他汀类药物联合使用，PCSK9单抗均能有效地降低LDL-C达50%～60%[37]。并且已经在FOURIER试验[38]和ODYSSEY OUTCOME试验[39]中证明PCSK9单抗(Evolocumab和Alirocumab)能够显著降低他汀最大耐受剂量下CAD患者的LDL-C水平和主要复合心血管终点事件发生率，使原有心血管事件高风险患者LDL-C水平成功达到控制目标[40]。

4.2 PCSK9抑制剂降低LDL-C水平机制PCSK9抑制剂是降脂领域的一种新型生物制剂，是PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶。PCSK9抑制剂主要通过抑制肝细胞表面的PCSK9与LDLR结合、抑制PCSK9表达和干扰PCSK9分泌来降低LDL-C水平。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体、小干扰RNA及反义寡核苷酸3种类型。其中重组人IgG2抗体Evolocumab(Repatha®)和重组人IgG1抗体Alirocumab(Praluent®)作为人源性单克隆抗体通过阻止PCSK9与LDLR结合来降低LDL-C水平；每2 a皮下注射小干扰RNA药物Inclisiran可降低LDL-C水平约50%[41-42]。

4.3 PCSK9抑制剂与CAHD的关系PCSK9作为人体正常分泌的一种蛋白，广泛分布在人体肝脏、血管平滑肌等组织[43-44]。PCSK9通过增强肝脏对LDLR的降解，使血液中LDL-C水平升高，增加了动脉粥样硬化形成的风险。PCSK9具有基因多形性和多种突变类型，尤其是功能获得型突变导致的高胆固醇血症与CAHD发生风险密切相关[1,43-45]。PCSK9抑制剂不仅可以显著降低CAHD患者血液胆固醇水平，弥补他汀类药物治疗引起的PCSK9及LDL-C水平升高，而且可参与血管炎症反应，从而逆转动脉粥样硬化，改善CAHD患者预后[41-42,46]。但PCSK抑制剂的成本限制了其广泛应用，未来需要进一步研究他汀类药物联合PCSK9抑制剂对CAHD患者长期耐受性及不良反应的影响。

4.4 PCSK9抑制剂的新兴免疫疗法基于靶向阻断PCSK9酶活性的疫苗AT04A是一种新兴的免疫疗法，其能够显著降低血脂水平，从而治疗CAHD。AT04A能够诱导体内产生拮抗PCSK9酶的抗体。有研究表明，在给APOE * 3Leiden.CETP小鼠皮下注射AT04A疫苗后，AT04A能够诱导机体产生大量的阻断性PCSK9抗体，使LDLR的活性上调，使小鼠体内TC水平降低53%，血管动脉粥样硬化损伤程度减轻64%，血管炎症生物标志物降低21%～28%[47]。基于主动免疫疗法的策略可能会克服现有的生物制剂用于治疗慢性疾病的某些缺点。基于多肽的抗PCSK9疫苗诱导产生的抗体是持久的、高效的和功能性的，最长可持续1 a，是长期治疗高脂血症的有效和安全的工具[48]。但该疫苗在临床发展过程中，需要非常严谨地考虑安全问题及非常重要但未知的长期免疫效应。

5 展望

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的根本原因，胆固醇及其脂类物质长期在循环中的超负荷累积易导致心脑血管疾病的发生[1,49-50]。因此，降低LDL水平在CAHD的预防和治疗中是必不可少的。最近，各大临床指南指出，对于高危和极高危心血管疾病患者，应考虑将LDL-C水平降至1.8 mmol·L-1或1.4 mmol·L-1，甚至1.0 mmol·L-1，尤其是对于FH患者以及合并糖尿病患者，早期、有效的降脂药物，可显著降低心血管事件风险[1,12]。PCSK9抑制剂的使用使进一步降低LDL水平成为可能，但其临床安全性、有效性仍需大规模试验来证实。另外，在各项心血管疾病风险一级和二级预防工作中，血脂的控制除了有效的药物治疗，还应该注重生活方式的改变。因此，调控血脂在心血管疾病防治中的地位不可动摇，有效地控制和降低血脂水平仍是临床医生和患者乃至代谢方面专家共同努力的目标。