光动力治疗口腔黏膜癌及癌前病变的临床进展*

马婧媛 李靖敏

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种温和、局部和相对安全的临床治疗技术。它是由低功率激光激活光敏剂，相对选择性地破坏增生异常细胞发挥治疗作用[1]。PDT 已成为继手术、放化疗治疗疾病的又一重要治疗手段。随诊PDT 进一步研究，其应用已不再局限于肿瘤领域，在口腔黏膜疾病、牙体牙髓、牙周及种植体周围炎等方面的治疗也取得了突破。本文将对PDT 在口腔黏膜肿瘤、口腔黏膜癌前病变等疾病的治疗方面进行综述。

1.口腔癌

口腔癌是发生在口腔的恶性肿瘤的总称，常发生在舌，颊等部位。手术和放疗是口腔T1 期鳞状细胞癌的标准治疗方式，但手术常需扩大切除正常组织来确保无肿瘤边缘，而影响患者生活质量。美国癌症中心的扩大切除指导方针建议1.5cm～2.0cm 的范围。而且约有1/3 的口腔癌患者术后复发或对放化疗不敏感[2]，因此需要寻找损伤小且有效的治疗口腔癌的方法。PDT 的主要优势是可以保存口腔组织。通常认为PDT 会导致肿瘤床层坏死和边缘炎症，导致组织损失更少。而且治疗后形成的痂为再次粘膜化提供了胶原网络，术后纤维化程度较轻[3]。

外源性5－氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)介导的PDT 已被用于多种口颈部肿瘤，包括早期的口腔鳞癌，具有良好的预后。Figueira JA 等发现局部使用20%的5-ALA 作为光敏剂，使用LED 灯15 分钟，每次间隔7 天，临床治疗效果较好[4]。然而，一些临床报告显示，头颈部肿瘤在PDT 治疗后复发，提示该疗法有一定的局限性。De Visscher SA 等发现对于T1 肿瘤，患者在最初的PDT 或手术后都有进一步治疗的需要，两者比较无差异。然而，对于T2 肿瘤，相对PDT 治疗后的患者需要更多的再治疗，而手术治疗的患者远期疗效更好[5]。

上消化道局部晚期可切除癌的标准治疗方法是手术切除后放疗、放化疗或原发性放化疗。尽管有这些强大的治疗方案，这些肿瘤的预后仍然很差，有60%的复发率或转移，只有21%的复发性口腔癌患者手术后可以治愈[6]。外科手术是口咽癌治疗后复发的标准治疗办法，但由于患有合并症、肿瘤的分期和部位不同，患者并不都能进行手术。Tan等[6]的研究表明，如果肿瘤厚度小于1 厘米，对于经姑息性治疗的口腔癌和口咽癌复发患者，治疗安全有效，可延长患者的无复发生存期。Durbec M等学者研究口腔或口咽癌复发的患者，或在之前的放射区域再次出现肿瘤的患者，其中淋巴结或其他器官未见转移。Temoporfin (Foscan R○)注射后96小时进行激光治疗。研究发现14 例完全缓解，1 例部分缓解。总生存率1 年为72%，5 年为36%。疾病特异性生存率1 年为82%，5 年为45%。1 年无复发生存率为52%，5 年无复发生存率为34%。Foscan R○联合PDT 治疗浅表局限性复发性肿瘤，在生存和生活质量改善方面效果显著，不良事件或严重并发症(永久性气管切开和肠内喂养)较少[7]。

癌症患者的放疗和或化疗常伴有口腔黏膜炎，疼痛严重影响患者饮食说话等生活质量。Pires 等[8]学者应用光生物调节疗法Photobiomodulation therapy(PBM-T)单独或联合PDT 治疗患有口腔黏膜炎的56 位癌症患者。在PBM-T 组使用低能量激光每周一次共4 周(波长660nm,功率100 兆瓦,能量密度142J/cm2,点能源4J，辐照时间40 秒)。在PBM-T+PDT 组中，除上述PBM-T 外，患者用20 mL 光敏漱口水(姜黄素1.5g/L)冲洗，并用蓝色(468nm)LED 照射口腔5 分钟。研究发现PDT+PBM-T 尤其加速了口腔黏膜炎的愈合过程，使口腔炎症病灶缓解时间从15 天缩短至11 天。王欢欢等总结了光动力治疗可辅助化疗,增强靶向特异性,并通过改变血管通透性介导药物更好的在肿瘤区富集，可增强抗肿瘤疗效并减少全身毒副作用[9]。

2.口腔扁平苔藓

口腔扁平苔藓(OLP)是一种慢性炎性疾病，发病率为0.5%～2%，癌变率为0.4%～2%[10]。外科手术、光动力治疗、激光治疗和激素等已用于OLP的治疗。Hoseinpour Jajarm H 等在阅读大量文献后对低剂量激光、PDT 和皮质类固醇治疗OLP 的应用做了综述，发现低剂量激光治疗前后疼痛有明显差异，但使用低剂量激光治疗可免除应用皮质类固醇药物治疗OLP 所引起的副作用。光动力治疗OLP 病变前后大小无差异，其有效性尚无确切证据[11]。Akram Z 等发现PDT 可以有效的治疗有症状OLP 患者。但与类固醇治疗相比，PDT 并没有明显的改善OLP 临床症状[12]。但发现一些有症状的OLP 患者，通过PDT 可以减少疼痛、烧灼和缩小病灶的大小[13]。Mirza S 等选取45 例患者，分PDT治疗组：患者局部应用50μl 甲苯胺蓝(1mg/ml)微量吸液管和10 分钟后被激光辐照使用GaAlAs激光(630 海里，10mW/cm2，连续波，光斑面积1cm2)；低激光能量组：二极管激光器(630 海里，10 兆瓦，连续波，光斑面积1cm2)；和第三组皮质类醇药物治疗组：患者局部地塞米松(0.5mg/5ml)漱口水5 分钟。在1 年随访后发现PDT 组的疗效指数好于前两组。在现有随机对照研究范围内，PDT 和低剂量激光是治疗成人OLP 侵蚀萎缩型的有效方法[14]。

3.口腔黏膜白斑

口腔黏膜白斑(OLK)是常见的口腔黏膜癌前病变，发病率为0.13%-34%，癌变率4%-13%[15]。Niranzena Panneer Selvam 等采用10%ALA 治疗5 例白斑患者，随访一年发现，ALA-PDT 可以使白斑面积明显缩小，其中2 例有消失，2 例部分消失，1 例没有消失，所有病例均无复发[16]。Flávia Cristina Perillo Rosin 等通过在舌部局部应用4NQO16 周后诱导出现发育不良病变后，采用两次PDT 治疗(间隔72 h)，发现局部应用5-ALA 治疗可以增加病损区血管通透性，降低血管密度。然而，在PDT 期间，这些病灶出现了继发性血管新生，这为后期OLK 复发可能提供了理论基础[17]。陈谦明等学者通过外用5-ALA 介导的光动力治疗(ALA-PDT)治疗OLK。配置20%的ALA 水溶液作为光敏液。半导体激光光源630nm±5nm 照射17 次，功率为100mw/cm2；每次照射3 分钟后休息3 分钟，以保持细胞内有效的氧浓度，直到总光照剂量达到100J/cm2。他们发现ALA-PDT 微创性、疗效好，系统性副作用低，已成为口腔白斑治疗的第四种替代治疗方法[18]。Li Y 等分析2018 年6 月至2019 年3 月的352 例口腔OLK 患者。使用的光敏剂有氨基乙酰丙酸、光敏纤维、亚甲基蓝和氯-e6。激光波长为420～660nm，照射时间为60～1000s，功率密度为100～150mW/cm2。总体上，完全缓解率为32.9%，部分缓解率为43.2%，总缓解率为76.1%。随访时间1 个月至119 个月。OLK 的复发率为0～60%[19]。Xing Wang 等建议对于伴有上皮角化过度的OLK 患者，梅花针辅助PDT 可以取得良好疗效[18]。在口腔白斑的非手术治疗中，PDT 似乎是一种有用的治疗策略[20]。

4.结语

综上所述，PDT 为口腔黏膜病变(特别浅表病变和早期病变)提供了手术或放疗之外的另一种选择。目前，它在口腔临床应用方面的研究还处于起步阶段，我们需要进一步开展随访时间长、PDT参数标准化、PDT 与其他各种治疗方法疗效比较的随机对照研究，这些新研究将推动PDT 在口腔黏膜病治疗方面进一步进展。