免疫抑制治疗相关的慢性乙型肝炎患者HBV再激活与预防

贲屹然 陈国林

据WTO估计，世界上约有20亿人接触过HBV，感染HBV的人数为2.57亿，占世界人口总数的3.5%[1]。我国最新流行病学调查显示，普通人群中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性率为7.18%[2]。

HBV再激活是已治愈或慢性HBV感染患者血清中HBV DNA的再出现或升高，通常发生在免疫抑制状态或免疫抑制疗法背景下的多种临床环境中。当没有进行适当地筛查、诊断和管理，失去针对HBV的免疫控制后，HBV会出现再次激活，引起急性肝炎，甚至发展成肝衰竭或者死亡。

一、HBV感染

HBV感染有多种临床表现形式，主要取决于HBV复制与机体免疫控制之间的平衡。表现为急性过程时，通常代表患者免疫功能良好。从急性乙型肝炎中康复的患者变为HBsAg阴性，甚至有些还会出现乙肝表面抗体(抗-HBs)阳性，使得机体受到保护，以防HBV再感染。而当机体免疫功能低下时，则通常表现为慢性过程。cccDNA在肝细胞内的持续存在导致HBV感染慢性化，也是慢性乙型肝炎(CHB)停药后容易复发的主要原因[3]，当由于任何原因导致免疫抑制时，免疫介导下对HBV复制的控制就会消失，并可能导致HBV的再激活。

二、再激活的定义及发病机制

乙型肝炎病毒的再激活既包括HBsAg阳性患者的肝炎加重(HBV DNA水平升高≥2 log10IU/mL)，也包括对已治愈的乙型肝炎的真正激活：它可以是反向的HBsAg血清转化(重新出现HBsAg)或检测出HBsAg阴性的HBV DNA[4]。这些病毒学事件通常伴随着相关的酶学升高(ALT或AST≥3倍基线)和肝细胞炎症坏死。

细胞毒性的增强以及免疫抑制剂的应用可能是HBV再激活的潜在发病机制。CHB患者化疗后HBV再激活的前瞻性血清学检测表明，免疫抑制可以影响病毒的复制，表现为血清乙肝e抗原(HBeAg)，HBV DNA，HBV DNA聚合酶指标的升高[5]。一旦免疫抑制终止，机体免疫功能迅速恢复，但同时伴随着被感染肝细胞的迅速破坏。

三、HBV再激活的危险因素

HBV的再激活是多种因素共同作用的结果，与宿主，病毒，潜在疾病，免疫抑制方案等有关的因素都可能影响HBV的再激活。

(一)宿主 男性以及年龄50岁以上都增加了再激活风险：在600例接受化疗的HBsAg阳性癌症患者中发现男性的发病率几乎是女性的3倍[6]；老年患者更可能HBsAg阳性，血清中HBV DNA和肝脏中cccDNA持续存在的病毒学状况增加了HBV再次激活的风险[7]。

(二)病毒 与HBV再激活有关的因素包括HBsAg阳性，HBeAg阳性和在开始免疫抑制之前高水平的HBV DNA，而抗-HBs的存在可以防止再激活[8]。接受血液系统恶性肿瘤治疗的HBsAg阳性患者存在相关的HBV再激活风险(24%～88%，中位数50%)，并且通过应用免疫化学疗法增加了再激活风险，这其中大多免疫治疗方案为R-CHOP化疗[9]。同样，隐匿性乙肝病毒感染(OBI)患者(主要人群为HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者)接受免疫化学疗法也存在再次激活的风险(>10%；中位数16.9%；范围13.1%～21.9%)[10]。与低或无法检测到HBV DNA的受试者相比，在开始免疫抑制之前具有高基线HBV DNA水平的HBsAg阳性受试者最容易发生HBV激活，其HBV激活的风险高5～8倍[11]。

(三)潜在疾病 关于与潜在疾病相关的HBV再激活危险因素的严重程度，数据尚不十分清楚，因为很难将单个疾病的影响区分开。

最近在对1 962例台湾血液恶性肿瘤患者进行的一项研究中发现HBV激活在各种类型的肿瘤患者中相似的发生率[12]。淋巴瘤是最有利于HBV激活的基础疾病[13]，但尚不清楚该观察结果是由于该疾病固有的HBV再激活倾向或仅是因为用于治疗这些疾病的药物的作用。在接受急性髓性白血病治疗的HBsAg阳性患者中，病毒再活化的风险也很高，其中HBV相关肝炎的发生率为每100例年发生8.3例，HBV再激活发生率高达28%[14]。据估计，接受化疗的HBsAg阳性患者HBV再激活的风险约为10%～50%[15]，而在OBI患者和HBV携带者中再激活的风险约为2%～41.5%[16]。因此，必须筛查需要进行预防性或抢先抗病毒治疗的患者，减少再激活的风险。

造血干细胞移植(HSCT)也有较高的再激活风险。一项针对32例接受大剂量化疗和自体HSCT的应用核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗的HBsAg阳性患者的研究表明，有50%的患者出现症状急性加重[17]。对于OBI患者，其风险可能较低，因为在同种异体HSCT中，供体疫苗(包括针对HBV的疫苗)可以转移针对感染性抗原的免疫力，从而降低HBV再次激活的风险[18]。

HBsAg阳性的炎症性肠病患者HBV激活率在0.6%～36%，而OBI患者为1.6%～42%[19]。在较早的研究中，接受传统免疫抑制剂和/或皮质类固醇激素治疗的患者出现了HBV激活，自从引入TNF-α抑制剂和其他生物制剂以来，一些病例在某些情况下出现HBV的激活甚至肝衰竭[20]。

(四)免疫抑制方案 相对于不同的免疫抑制治疗方法，HBV再次激活的风险分为以下几类：(1)高风险：超过10%的再激活(利妥昔单抗和其他抗CD20定向单克隆抗体；阿霉素和其他系统性癌症化疗药物)；(2)中度风险：介于1%～10%之间(伊马替尼，依鲁替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂；每日剂量≥20 mg且治疗时间≥4周的皮质类固醇激素)；(3)低风险：少于1%(硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂；皮质类固醇治疗时间≤4周)。

四、管理与治疗

(一)筛选 理想的管理和预防HBV激活是在开始任何免疫抑制治疗之前，低阈值地识别高危患者，进行适当的预防性抗病毒治疗。由于一些慢性HBV患者不知其感染情况，国际上一些指南强烈建议在开始任何免疫抑制治疗前应筛查所有患者的HBV。鉴于已治愈的HBV感染和某些治疗方案相关的再激活的风险很高，因此还应检测HBsAg和抗-HBc[21]。

如果在筛查过程中发现了新的HBsAg阳性患者，则无论免疫抑制计划如何，都应将其转至感染科进行全面评估。抗-HBc阳性的患者也需要进行评估，因为即使没有活动性HBV病毒血症，他们仍可能患有晚期肝病。极少数情况下，由于表面抗原中的病毒突变，使其无法通过标准HBsAg测定法检测到，或是被强烈抑制但病毒复制活跃而出现OBI，这些患者的治疗方法与HBsAg阳性的患者相同[22]。

(二)治疗 HBV再激活的治疗可以是预防性的也可以是先发性的。前者为在开始免疫抑制之前被认为处于中度或高风险的患者提供抗病毒治疗，而后者在治疗期间定期监测ALT、HBsAg和HBV DNA，当HBV DNA和/或ALT水平升高时开始抗病毒治疗[4]。研究比较了这两种策略，发现预防性治疗更为有效[21]。一项针对接受非霍奇金淋巴瘤化疗的HBsAg阳性患者的预防性和先发性抗病毒治疗进行比较的研究发现，预防性组的再激活和肝炎发生率显着降低(11.5% vs 56%；P=0.001)[23]。同样，对80例接受利妥昔单抗治疗的抗-HBc阳性淋巴瘤患者的研究也表明，预防性抗病毒治疗导致较低的再激活率(化疗后18个月为4.3%比23.9%；P=0.019)[24]。

在临床实践中，根据国际指南，HBsAg阳性、血清HBV DNA≥2000 IU /ml且ALT血清值升高的患者应开始使用NAs进行长期抗病毒治疗。HBV DNA <2000 IU/mL，ALT和AST正常且无肝硬化迹象的无活性HBsAg携带者在免疫抑制治疗下有HBV再次激活的风险，应接受NAs的预防[21]。

一般情况下，抗病毒治疗应该在免疫抑制治疗之前2～3周开始，并覆盖全部免疫疗程。对于CHB患者，长期应用NAs抗病毒治疗是必须的。对于仅预防性抗病毒的患者，抗病毒药物的预防应覆盖免疫抑制治疗的整个时期，以及在免疫抑制剂终止后的12～18个月；如果化学疗法包括利妥昔单抗或其他抗CD20抗体，由于它们的深度免疫抑制可能会使免疫恢复延迟，抗病毒方案则可延长至24个月[25]。实际上，Yamada等[26]描述了在R-CHOP停用后第3年出现的HBV激活病例，在这个病例中，停止化疗后18个月停止了HBV DNA监测。对于HSCT的接受者，其抗病毒治疗的持续时间尚未确定，曾有报道在基线时抗-HBs阳性并在移植后4年HBV激活的患者的病例[27]。对于这一特殊人群，终生治疗可能更明智[28]。

(三)疫苗接种 鉴于抗-HBs在潜在降低HBV再次激活风险中的重要性，已经对HBV疫苗接种的作用进行了研究。有21例患者在移植后接受了标准的3剂量HBV疫苗治疗方案，与非疫苗组的25例患者中的12例相比，这些患者均未发生HBV逆转血清转换(P=0.0003)，即使在中位随访67个月后也是如此[29]。虽然疫苗的接种需要进一步研究，但是此方法简单易用，不失为一个预防再激活的策略。

五、小结

HBV的再激活对在免疫抑制背景下患者的临床病程具有负面影响，但迄今为止，尚未在全球范围内确定共享的有效解决方案，也没有建立统一的筛查、治疗和预防标准。鉴于预防性抗病毒的功效，在开始任何免疫抑制治疗之前，需要对所有患者进行筛查，更重要的是评估各个治疗方案所带来的风险，以确定是否需要抗病毒预防和治疗持续时间。在未来，确定更敏感的风险分层方法，发现更好的反映免疫控制强度以及它们是否可能受到免疫抑制影响的免疫标志物，可能会更精准地帮助临床医生治疗。