1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的新合成工艺

李立斌，李耀锋,靳晓坤，温海珊

(石家庄手性化学有限公司，河北 石家庄 050000)

劳拉替尼(Lorlatinib)由辉瑞公司开发，于2018年经美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺(NSCLC)。它是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，被誉为第三代ALK抑制剂[1-2]。与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗 ALK+晚期 NSCLC 患者的疗效更好[3]。

图1 1的合成路线IFig.1 Syntheti croute I of 1

1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮(1)是合成劳拉替尼的关键中间体[4-5]。文献报道(1)的合成路线主要有2条。路线[6-7]①以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，首先重氮化后与碘化物反应得到2-碘-5-氟苯甲酸，接着与草酰氯或氯化亚砜反应成酰氯后与丙二酸二甲酯或者乙酯反应得到衍生物在锂盐或者硫酸催化下直接脱羧,最终得到目标化合物(1)。由上述条件可知， 2-氨基-5-氟苯甲酸作为原料价格比较昂贵会导致成本上升，成酰化反应体系强酸和大量的盐酸气体产生，对设备要求较高且对环境不友好。

路线[8-9]②以4-氟乙酰苯胺为原材料在可见光催发生重排后直接进行下一步的重氮化-碘代反应，得到得到目标化合物(1)，该重排反应需要紫外光照射,光照的效率低,目前大部分停留在小型设备上不适合放大。此外还有文献[10]报道通过 2-氨基-5-氟苯甲酸甲基金属试剂反应，得到2-氨基-5-氟苯乙酮，然后重氮化-碘代得到目标化合物(1)，该反应用有机金属化合物甲基锂，此试剂价格较高并且反应需要严格无水无氧，工艺不合适放大生产。

图2 1的合成路线IIFig.2 Synthetic route II of 1