PARP抑制剂在妇科恶性肿瘤治疗中的研究进展

陈舒雅，王建东

(首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006)

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。由于疾病早期缺乏特异性临床症状，约70%的卵巢癌患者就诊时已处于临床晚期［1］。目前，肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗仍是晚期卵巢癌的首选治疗方法。多数患者经初始治疗病情可获得一定程度的临床缓解，但3年复发率仍可达70%，而5年生存率不足50%［1］。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP ribose polymerase inhibitor，PARPi)的出现为卵巢癌分子靶向治疗提供了新方法。一系列高级别循证医学证据显示，PARPi治疗卵巢癌，尤其是伴乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变的铂敏感复发型卵巢癌(platinum－sensitive recurrent ovarian cancer，PSROC)的疗效满意［2］。2014年，三类PARPi——奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利相继经美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准用于卵巢癌的临床治疗。其他类型PARPi，如维利帕尼、他拉唑帕尼用于卵巢癌治疗的安全性及疗效等相关试验亦正在进行中。随着研究的不断深入，目前PARPi在其他类型妇科肿瘤中的应用已进入初步探索阶段。现就PARPi的相关作用机制及其在妇科恶性肿瘤治疗中的研究进展予以综述。

1 PARPi的作用机制

PARP是一类存在于真核细胞中的非组蛋白染色体蛋白，参与DNA单链断裂后的监测与修复过程。PARPi主要通过使PARP丧失酶促作用并阻止PARP蛋白从DNA单链损伤位点上脱落两种作用(亦称“PARP陷阱”)，导致DNA单链断裂的持续存在及复制叉的崩解，最终引发DNA双链断裂。断裂的DNA双链主要通过同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)或非同源末端连接两种方式进行修补。……