壶腹周围肿瘤术后胆瘘发生的危险因素及防治

朱付凯，乔海泉

(哈尔滨医科大学附属第一医院胃脾门静脉高压外科，哈尔滨 150001)

壶腹周围肿瘤是起源于十二指肠降部壶腹周围2 cm以内的肿瘤，以恶性肿瘤多见，包括十二指肠乳头癌、胰头癌、胆总管下段癌以及壶腹癌。壶腹周围结构解剖位置较深，壶腹周围肿瘤早期缺乏典型临床表现，明确诊断时肿瘤多处于进展期，预后不佳。壶腹周围肿瘤首选手术治疗，胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是最常用的术式[1]，该手术非常复杂，切除脏器多，涉及多部位吻合。随着医疗设备的更新和手术技术的完善，壶腹周围肿瘤患者的预后显著改善，但手术带来良好收益的同时，也出现了一系列并发症，包括出血、穿孔、吻合口瘘、胰瘘及胆瘘等，其中胆瘘的发生率为3%～8%[2-3]。随着腹腔镜和机器人辅助PD用于临床治疗中，壶腹周围肿瘤术后并发症的发生率明显下降，但胆瘘依然存在，虽然单纯胆瘘多不影响患者预后，但合并其他并发症时可导致严重后果，甚至危及患者生命。为了更好地指导临床工作，减少胆瘘的发生，现就影响壶腹周围肿瘤术后胆瘘发生的危险因素及防治措施进行综述。

1 胆瘘的定义和分级

国际肝外科研究小组对胆瘘进行了定义和分级，胆瘘定义为术后第3天腹腔引流液中胆红素水平是血清胆红素水平的3倍，同时包括腹腔引流液中含大量胆汁或因胆汁性腹膜炎需行介入或手术治疗者[4]。胆瘘分级：①A级胆瘘：引流液中混有胆汁，患者无感染及其他相关症状和体征，患者的治疗方式无明显改变，腹腔引流管引流即可，且引流时间<7 d；②B级胆瘘：患者有轻度感染迹象，可能出现腹部不适、发热及白细胞增高，仅通过引流管引流无法治愈，需通过内镜或其他介入方式放置胆管内引流管支架或外引流，但无需要手术干预；当A级胆瘘胆汁引流时间>7 d即列为B级胆瘘；③C级胆瘘：患者因胆汁渗瘘导致严重的腹腔感染，需要再次手术治疗[4]。

2 胆瘘的危险因素

2.1全身因素 全身因素在壶腹周围肿瘤围手术期具有十分重要的作用。与术后胆瘘有关的全身因素包括临床特征(性别、年龄、肥胖、美国麻醉医师协会分级等)和血清学指标(血清白蛋白水平、术前胆碱酯酶水平、术前丙氨酸转氨酶水平)。

2.1.1临床特征 性别、年龄、体质指数以及术前美国麻醉医师协会分级对胆瘘的发生有影响[2,5-7]。Malgras等[5]研究发现，男性胆瘘的发生率高于女性。高龄患者机体功能下降明显，美国麻醉医师协会分级高者一般状态较差，直接或间接影响胆瘘的发生[8]。Andrianello等[7]研究发现，当体质指数>25 kg/m2时，胆瘘发生率明显升高。肥胖患者需要更长的手术时间，且脂肪量增加是腹腔器官脂肪浸润的危险因素，加之肥胖患者免疫力较差及腹内压较高，可能导致吻合口愈合不良、感染以及恢复缓慢。

2.1.2术前血清学指标 术前低血清胆碱酯酶和血清白蛋白水平以及高血清丙氨酸转氨酶水平是壶腹周围肿瘤术后发生胆瘘的独立危险因素[6,9-10]。术前高血清丙氨酸转氨酶水平和低血清胆碱酯酶水平提示肝脏功能较差，合成蛋白质的功能降低[11-12]。血清白蛋白水平低不仅是胆瘘的独立影响因素，也间接提示患者的营养状况较差，进而影响胆瘘的发生。因此，对于术前低血清白蛋白水平、低胆碱酯酶水平及高丙氨酸转氨酶水平等的壶腹周围肿瘤患者，应在保肝治疗、纠正低蛋白血症后行手术治疗。

2.2局部情况 胆管的局部因素对术中吻合质量起关键作用，胆管的直径、血运及吻合口张力是影响胆瘘的重要因素。文献报道，大部分发生胆瘘患者的胆总管直径≤3 mm[2]。另有文献报道，胆总管直径<5 mm是PD术后发生胆管相关并发症的独立危险因素[5]。当胆管直径较小时，吻合操作难度非常大，胆肠吻合重建后，由于胆总管细小易受压，且吻合口局部水肿或存在纤维化引起吻合口狭窄，使胆管内压力增高，导致胆瘘发生。胆肠吻合口张力及血运也影响吻合口愈合，通过检查排除腹腔干狭窄可避免因缺血引起的胆瘘[2]。胆肠吻合时应尽可能做好吻合断端修整，保证血运良好。根据胆管直径选择缝合方式，胆管直径>5 mm时，建议连续缝合；胆管直径<5 mm时，建议间断缝合[13]。在选择缝线方面，为减少创伤应选择较细的缝线，可使用6-0的缝线，并尽可能地减少针数[2]。对于胆管直径较小者，使用较细缝线间断缝合可避免胆管局部缺血。

2.3手术相关因素 手术方式、吻合口位置、手术时间、术后并发症(包括术后胃瘫、败血症、术后胰瘘、术后出血、胆管切缘阳性及其他并发症)、相关肝切除等因素可能导致术后胆瘘发生。

2.3.1手术方式及吻合口位置 壶腹周围肿瘤的手术方式主要包括PD、保留幽门的PD、腹腔镜PD以及机器人辅助的PD。研究表明，保留幽门的PD由于切断了胃右、胃网膜右及胃十二指肠动脉，造成幽门缺血，使十二指肠空肠吻合口随着时间推移出现增厚、狭窄，影响胆汁及胰液的正常排出，导致胆肠吻合口瘘的发生[14]。但Cai等[15]研究发现，是否保留幽门对于术后胆瘘的发生无影响。因此，幽门的保留与否对于胆瘘的影响需要视具体情况而定，若不影响局部血运，则可能并不会增加胆瘘的发生风险。

研究发现，对远端胃癌患者行BillrothⅡ术式加Braun吻合可以降低术后胃瘫等并发症的发生率[16]，但部分临床医师对十二指肠肿瘤患者行经典PD+Braun吻合得出不同的临床研究结果：Watanabe等[17]发现，经典PD+Braun吻合可以降低术后胃瘫的发生率，但Xu等[18]通过Meta分析发现，PD+Braun吻合不能降低术后胃瘫的发生率，且对术后胆瘘无明显影响。胆汁、胰液和食物可经Braun吻合从输入袢转移至输出袢，减小肠道内的压力及吻合口黏膜的刺激和水肿，降低胆瘘和术后胃瘫的发生风险。针对以上不一致的研究结果，还需要加大样本量进一步证实。

胆肠吻合口位置也会影响术后胆瘘的发生。Kadaba等[19]研究发现，在肝总管及胆囊管汇合处以上行胆肠吻合的患者发生胆瘘的风险是其他吻合口位置的4倍。可能是因为汇合处以上肝管的直径较小、管壁较薄，吻合口的复杂性及难度相对较大，因此应根据术中情况尽可能在胆囊管水平以下进行胆肠吻合。吻合方式及吻合质量也影响术后胆瘘的发生，郑楷炼等[20]在传统Child法消化道重建方式的基础上运用改良胆肠内支撑外引流，降低了术后胆瘘的发生率；金勇等[21]使用包埋式胆肠吻合术在较细的胆管中手术并取得较好的效果，术后胆瘘的发生率低。

2.3.2手术时间 临床研究发现，胆瘘的高发生率与手术时间较长以及术者的手术技术相关[7,10]。术者的手术技术需要大量的临床实践，初期术者经验相对较少，术后胆瘘的发生风险可能增加，且操作技术的熟练程度与手术时间相关。对于肥胖及胆总管直径小者，手术时间相对较长，而肥胖和胆总管直径小也是术后胆瘘发生的不利因素，不仅导致手术时间延长，还进一步增加了胆瘘的发生可能，对于此类患者，应行充分的围手术期准备，以减少胆管相关并发症的发生。

2.3.3术后并发症 壶腹周围肿瘤手术操作复杂、手术难度大，涉及多脏器的切除与吻合，术后并发症发生率高，术后胃瘫、败血症、胰瘘、出血、胆管切缘阳性等均影响吻合口愈合，并导致术后胆瘘的发生风险增加[10,22]。术后胃瘫导致胃动力不足，胃液、胆汁、胰液及肠液等积聚于胃肠道内，肠道压力增加，导致吻合口愈合不佳；败血症与胆管炎相互作用，不利于吻合口愈合；大部分术后胆瘘可能继发于胰瘘，且发生胰瘘的胆瘘患者的死亡率增加；术后出血使低蛋白血症加重，上述术后并发症从侧面反映了患者的营养状况，影响吻合口愈合；胆管切缘阳性导致肿瘤局部复发，吻合口无法愈合，直接导致术后胆瘘。

2.3.4相关肝部分切除术 若壶腹周围肿瘤向周围浸润，需切除部分肝脏后行肝管空肠吻合术，此时发生术后胆瘘的可能性较大[9]。由于未明确对患者的胆瘘位置，故研究中术后胆瘘可能包括治疗相对简单的肝实质内小胆管瘘，而不是胆肠吻合口瘘。从这一角度来看，该问题与肝部分切除术存在相似之处。对肝部分切除术后胆瘘的研究发现，与肝小部分切除术相比，肝大部切除术后胆瘘的发生率较高[23]，肝部分切除术后采用常规亚甲蓝等行术中胆瘘检查可降低术后胆瘘的发生风险[24]。大体积肝脏切除的会损伤更多的肝内胆管，术中通过胆瘘测试可发现这些损伤的胆管并及时解决。因此，对壶腹周围肿瘤手术行肝部分切除时，在保证根治性切除的原则下应尽可能地减小肝脏的切除面积，且应进行术中胆瘘检查，避免发生术后胆瘘。

2.4患病情况及术前处置 术前行放疗、化疗及胆管引流可能会影响术后胆瘘的发生。若肿瘤无法一期切除，需行放疗和(或)化疗将肿瘤降期后行手术治疗，但放化疗会导致局部组织水肿及纤维化，不利于术后胆肠吻合口的愈合。研究表明，术前行放疗及化疗会增加术后胆瘘的发生风险[9]。但对于术前行胆管引流术(包括胆管内引流和胆管外引流)是否会增加术后胆瘘的风险存在争议；Gong等[25]的研究认为，术前是否行胆汁引流对术后胆瘘无影响，但El Nakeeb等[2]却认为，术前胆管引流会增加术后胆瘘的风险。可能由于胆管引流术是有创操作，可导致胆管内膜不完整，这与Kadaba等[19]的研究结果一致，若吻合前存在胆管损伤，则胆瘘的风险增加。因此，应严格把握恶性肿瘤患者术前的放化疗指征，对于存胆管梗阻患者，视病情行术前胆管引流术。

3 胆瘘的预防措施

3.1保证引流通畅 根据术中情况在胆管内放置内引流支架或外引流T管，T管周径应小于胆管内径。用于肝移植手术的可降解胆管支架的机械性能和降解性达到胆管支架要求，且不影响其在模拟胆汁液中的降解性能，可防止术后胆管相关并发症的发生[26]。可降解支架材料降低了常规胆管支架导致的异物反应，有利于吻合口愈合，并避免了二次手术取支架所带来的损伤，因此也可用于壶腹周围肿瘤术中的胆管重建。在胆肠吻合口附近放置引流管，可将吻合口少量渗液快速排出体外，避免胆汁积聚引起更严重的后果，因为积聚在腹腔里的胆汁通过发酵可继发胰瘘、感染、出血等，进而导致恶性循环，甚至危及患者生命。充分引流是重要的外科治疗原则，A级胆瘘经充分引流可以治愈[27]。但也有少部分研究认为，PD术后引流无益[28-29]，这可能由于引流管的异物反应导致局部组织粘连，进而影响吻合口愈合，且长期留置引流管压迫肠管，增加肠管破裂的风险，但腹腔引流可尽早发现术后胆瘘并降低危险，因此建议术后留置腹腔引流管。

3.2生长抑素类似物的使用 生长抑素可以抑制胃酸、胃蛋白酶、胆汁的分泌及胰腺的内、外分泌功能，并加快胆汁及胰液进入肠道。吴小涛等[30]应用注射用生长抑素(思他宁)辅助治疗术后胆瘘发现，生长抑素可以减少瘘口引出的胆汁量，缩短胆瘘恢复时间。生长抑素类似物还可降低门静脉压力，减轻胆管空肠吻合口水肿，有利于吻合口愈合[31]。因此可将生长抑素类似物作为壶腹周围肿瘤术后的预防性用药及术后胆瘘的辅助治疗用药。也有研究认为，生长抑素类似物不能降低胰腺癌术后胆瘘的发生风险，且治疗费用较高[32]，这可能与生长抑素类似物收缩内脏小血管，导致吻合口局部血运差有关。因此，生长抑素类似物用于胆瘘的预防和治疗还有待进一步的研究证实。

4 胆瘘的治疗措施

胆瘘的治疗措施包括非手术治疗、内镜治疗、介入治疗、手术治疗等。对于胆瘘患者，在给予非手术治疗的基础上视胆瘘具体情况处理，包括保持引流管通畅，行内镜或介入治疗，或进一步行腹腔冲洗治疗，但临床效果仍欠佳时，可行手术治疗。

4.1非手术治疗 对于胆瘘患者均应给予禁食水、胃肠减压、营养支持及维持机体电解质平衡、预防感染、抑制胆汁分泌等治疗[33]。术后胆瘘患者代谢率较高，且大量胆汁丢失导致电解质紊乱，给予患者充足的营养并及时纠正离子紊乱是必不可少的治疗措施。对于术前行胆管引流者，抗生素治疗可作为标准治疗之一，可根据药敏结果选择抗生素，且此类患者发生感染的可能性低于仅行抗生素预防治疗者[34]。有创的术前胆管引流增加了感染的可能性，抗生素治疗可控制感染，但也应保持引流管通畅，特别是A级胆瘘患者，仅使用腹腔引流即可治愈。

4.2内镜及介入治疗 内镜逆行胰胆管造影术和经皮穿刺置管引流术可有效治疗术后胆瘘，降低死亡率[35-36]。对于术中引流管留置位置不佳、胆管下段梗阻以及B级胆瘘患者，可通过内镜或介入治疗放置胆管内引流或外引流，以保持胆管通畅，降低胆管内压力。随着新型材料的出现，一些用于胆瘘的胆管支架出现，如经皮使用的自膨胀金属支架及由可移除的镍钛诺螺旋形涂层和膨胀聚四氟乙烯组成的封闭装置[37-38]，这些新型支架可直接封闭瘘口并降低胆管内压力，有利于胆瘘的治疗。临床使用经皮自膨胀金属支架时，并发症较多[38]，可能与支架移位以及操作过程中引发的胆管炎、胆囊炎和肝脓肿等有关，因此需要进一步研究以降低相关并发症的发生率。部分临床工作者在使用胆管支架的基础上联合应用胆管线圈及纤维蛋白胶封堵胆瘘瘘口，取得了一定的效果[39-40]；另有研究使用无水乙醇消融成功治疗了胆瘘，但是需要反复多次消融治疗[41]，且无水乙醇可能引起胆管炎及纤维化、胆管上皮坏死，损害邻近肝组织。内镜或介入治疗使用的新材料对于胆瘘有良好治疗效果，但也存在一些并发症，因此要根据胆瘘的具体情况选择合适的治疗方法。

4.3外科手术治疗 对于经非手术治疗、内镜和介入治疗无效者及非手术治疗无法解除的胆管下段梗阻包括C级胆瘘，需外科手术治疗。可封闭瘘口或行吻合口重建及重新留置引流管。若胆汁泄漏积聚在腹腔内引起感染需行腹腔脓肿清除，腹腔引流，结合术后腹腔持续的负压冲洗治疗。对于吻合口以外的难治性胆瘘，可通过Roux-en-Y行瘘管空肠吻合术，术后行经导管胆管造影确定瘘管至空肠无造影剂渗漏[42-43]，在不改变原有吻合结构的前提下，降低胆管内压力。需要外科手术治疗的胆瘘往往是一些持续或反复出现的难治性胆瘘，术前应认真评估患者情况，做好术前准备，包括营养支持和抗感染治疗等，术中视情况选择术式，尽量简化手术操作，降低医源性损伤，术后应延长胃肠减压及禁食时间，并给予充分支持治疗。

5 小 结

虽然胆瘘的发生率仅是胰瘘发生率的1/6，但亦严重影响患者健康，且治疗较复杂[22]。大部分单纯胆瘘不需过多治疗，或仅通过非手术治疗即可治愈，仅出现胆源性腹膜炎患者需要手术治疗；当术后胆瘘合并胰瘘时，危及患者生命的风险大大增加，需要特别重视[44]。明确壶腹周围肿瘤术后胆瘘相关的危险因素，做好围手术期准备，可降低术后胆瘘的发生率。同时，进一步研究胆管重建的相关技术及新型材料，提升手术的安全性。Zong等[45]的胆管替代物动物实验取得了良好效果。未来，胆管替代物可用于临床壶腹周围肿瘤术后胆瘘的治疗，以改善患者生活质量。