靶向神经酰胺生成途径的阿尔茨海默病治疗药物研究进展

金泳增，何玲

(中国药科大学药学院，江苏 南京 211100)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是引发老年人群认知障碍的最常见疾病，给患者家庭、医疗服务和社会公共福利都造成了巨大的压力[1]。目前临床使用的治疗药物如胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等尚无法根治AD，仅能缓解疾病症状，迫使研究者寻求新的AD治疗靶点进行药物开发。神经酰胺(ceramide,Cer)是一类由鞘氨醇与不同链长脂肪酸组成的鞘脂，在人体内作为第二信使介导鞘磷脂信号途径，参与生长抑制、分化、衰老和凋亡等细胞过程[2]。诸多涉及动物模型和临床患者的研究报道了AD病理中存在脑组织神经酰胺水平的异常升高[3]，并与AD患者认知功能下降和海马体积萎缩之间具有相关性[4]，提示神经酰胺代谢通路可以作为潜在的药物调控靶点。本文综述了体内神经酰胺的生成途径、AD中神经酰胺的水平变化和致病机制，以及靶向神经酰胺生成途径的潜在AD治疗药物研究进展。

1 体内神经酰胺的生成途径

神经酰胺是结构最简单的鞘磷脂，由鞘氨醇与不同链长脂肪酸组成，在体内有鞘磷脂水解、从头合成、补救合成3种生成途径。鞘磷脂水解途径的关键酶——鞘磷脂酶(sphingomyelinase，SMase)广泛存在于质膜、高尔基体、线粒体等膜性细胞器中，催化鞘磷脂水解为磷酸胆碱和神经酰胺[5]。从头合成途径是神经酰胺生成最主要的途径，主要发生在内质网中，由丝氨酸棕榈酰转移酶(serine palmitoyl transferase，SPT)、3-酮基鞘氨醇还原酶、神经酰胺合酶(ceramide synthases，CerS) 等一系列酶系催化丝氨酸和棕榈酰辅酶 A进行多步反应最终生成神经酰胺[6]。……