妊娠期子宫螺旋动脉重塑异常与妊娠并发症的研究进展

曾珊珊，陈敦金，陈兢思，杜丽丽

成功的妊娠如同植树，优良的种子（良好的胚胎）和肥沃的土壤（蜕膜化的子宫内膜）是充分必要条件。与其他物种不同，人子宫内膜蜕膜化，开始于月经周期的分泌后期，并不依赖于宫腔内囊胚的存在而发生，但会随着胚胎植入而变得更加精细，主要受孕酮调控。子宫内膜蜕膜化包括子宫内膜基质细胞的增殖分化、内膜腺体的发育、蜕膜自然杀伤（decidua natural killer，dNK）细胞聚集增多和血管重塑等[1]。

妊娠期血管重塑主要指血管壁内皮细胞和平滑肌细胞丢失，血管壁被沉积的纤维蛋白及血管内滋养细胞取代的过程。主要有蜕膜相关的重塑和滋养细胞相关的重塑。蜕膜相关的螺旋动脉重塑发生于间质或血管内滋养细胞形成前，又称为不依赖滋养细胞的螺旋动脉重塑，其特征是内皮空泡形成和个别平滑肌细胞的肿胀[2]。滋养细胞依赖的血管重塑发生于侵袭性的绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblasts，EVT）侵入蜕膜间质及蜕膜和肌层上1/3的螺旋动脉（血管内滋养细胞）后。滋养细胞依赖的重塑分为两个阶段，第一阶段是由螺旋动脉周围的间质滋养细胞完成的。血管周围间质滋养细胞破坏动脉肌层并分泌纤维蛋白样物质取代动脉肌层；第二阶段是通过血管内滋养层沿动脉壁的血流逆行向上迁移，取代血管内皮细胞。既往文献报道，血管重塑过程于妊娠20 周完成[3]。然而，最近一项研究通过分离妊娠12～23 周的螺旋动脉发现，血管重塑过程直至妊娠23 周才完成[4]。研究表明，血管内滋养细胞的侵袭仅发生于被间质滋养细胞包围且重塑的动脉中[5]。这表明了血管内滋养细胞的重塑（第二阶段）必须以血管周围间质滋养层的重塑（第一阶段）为前提，才能完成血管重塑这一过程。EVT 参与的血管重塑不仅发生在子宫螺旋动脉，同时亦作用于蜕膜淋巴管和静脉，且重塑过程早于子宫螺旋动脉[6-7]。子宫螺旋动脉重塑完成后使管腔变大、管壁变薄，由高阻力血管转变成低阻力血管，增加了母体向胎儿输送的血流，从而为胎儿的生长输送足够的氧气及营养物质等以满足胎儿生长需要。

1 dNK 细胞、蜕膜巨噬细胞及滋养细胞对血管重塑的影响

子宫螺旋动脉重塑主要是血管肌层平滑肌细胞及血管壁内的内皮细胞的清除。而dNK 细胞、蜕膜巨噬细胞、滋养细胞及dNK 细胞与滋养细胞的相互作用是充分的螺旋动脉重塑的重要决定因素[2]。

1.1 dNK 细胞与螺旋动脉重塑dNK 细胞于黄体中期开始在子宫内膜迅速累积，随着蜕膜化过程的进展，其水平进一步增高，至妊娠早期达到高峰，此时dNK 细胞占蜕膜所有免疫细胞的70%，自妊娠中期开始减少，至妊娠足月时消失[8]。活化的dNK 细胞主要分布在血管和滋养细胞的周围[8]，它们的存在和积累与动脉重塑过程的开始和早期阶段相一致。随后的研究表明蜕膜相关的螺旋动脉重塑主要由dNK细胞和巨噬细胞通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的作用完成[9]。dNK 细胞的时空分布表明，dNK 细胞可以通过分泌MMP 破坏动脉肌层，直接参与人螺旋动脉重构过程，同时又可以通过诱导间质滋养层细胞向螺旋动脉方向侵袭，间接参与螺旋动脉重塑过程。因此dNK 细胞对子宫螺旋动脉的重塑非常重要。在缺乏所有淋巴细胞的小鼠模型（Rag2-/-/Il2rg-/-）中可明显体现dNK 细胞在螺旋动脉重塑中的重要性。与野生型小鼠相比，这些小鼠的螺旋动脉重塑减少，导致血管阻力增加，血流速度减慢[10]；进一步的机制研究表明，dNK 细胞主要通过分泌细胞因子诱导螺旋动脉重塑。Robson 等[11]利用血管体外模型研究发现，妊娠早期dNK 细胞诱导血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）破坏主要是由dNK 细胞分泌的血管生成素1（angiopoietin-1，Ang-1）和Ang-2 完成。目前研究发现的人类dNK 细胞分泌的参与血管重塑的因子有Ang-1、Ang-2、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）[8,11]。

1.2 巨噬细胞与螺旋动脉重塑在妊娠早期蜕膜白细胞中，巨噬细胞占20%，数量仅次于dNK 细胞。其数量随着孕周变化，一般妊娠早期和中期的数量最多[12]。通常将蜕膜巨噬细胞分为2 种类型，分别为促炎M1 巨噬细胞和抗炎M2 巨噬细胞[13]。M1 与M2 巨噬细胞的平衡对维持正常妊娠非常重要。M1 与M2巨噬细胞的失衡可以导致相关的妊娠并发症，如子痫前期、自然流产等[13-15]。已有研究发现，参与血管重塑的蜕膜白细胞中，巨噬细胞在其中发挥着重要作用[16]。Lash 等[17]发现巨噬细胞参与螺旋动脉重塑的全过程。其机制主要是通过分泌大量的细胞因子、MMP、血管生成因子等，与dNK 细胞和EVT 等分泌的蛋白酶和生长因子发生协同作用，使VSMC 形态发生改变，进而促进其凋亡，最后具有吞噬功能的巨噬细胞消化清除凋亡的VSMC，使血管重塑过程顺利进展。

1.3 滋养细胞与螺旋动脉重塑大量文献已报道滋养细胞在促进螺旋动脉重塑方面起着重要作用[9]。在滋养细胞依赖的血管重塑中，EVT 起主要作用。EVT 起源于妊娠后前几周附着在子宫基质上的固定绒毛，驻留在绒毛基底膜上的细胞滋养层（cytotrophoblast，CTB）干细胞失去极化结构，形成增殖细胞柱，增殖细胞柱远端细胞获得侵袭表型，即形成侵袭性EVT，其侵入蜕膜间质，形成间质细胞滋养层（interstitial cytotrophoblast，iCTB）；侵入蜕膜血管，形成血管内细胞滋养层（endovascular CTB，eCTB）。滋养细胞可以直接分泌MMP，如MMP-2 和MMP-9，参与血管重塑中血管肌层平滑肌细胞的降解过程。已知子痫前期主要是由于滋养细胞的侵袭力下降，导致滋养细胞仅侵袭浅表蜕膜血管，较深层的螺旋动脉内滋养细胞缺乏，滋养细胞侵袭不足，MMP 的水平下降，从而导致深层螺旋动脉的内皮层和肌肉弹性组织仍然完整，深层螺旋动脉重塑失败[18]。因此，侵袭性滋养细胞在螺旋动脉重塑过程中的作用主要取决于其侵袭蜕膜基质的能力。同时，滋养细胞亦可以通过配体受体方式来介导螺旋动脉的重塑。Nandy 等[19]研究发现，滋养细胞分泌血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）与VSMC 表达的血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）结合，激活PDGF 信号通路，诱导VSMC 的去分化。

1.4 dNK 细胞与滋养细胞的相互作用与螺旋动脉重塑EVT 侵入子宫内膜时，即与dNK 细胞靠近。EVT 与dNK 细胞主要通过dNK 细胞分泌的细胞因子及受体-配体形式调节滋养细胞的迁移及螺旋动脉重塑。一种是dNK 细胞分泌细胞因子调控EVT侵袭的深度及影响螺旋动脉重塑的程度。例如，dNK细胞通过产生干扰素诱导蛋白10（interferoninducible protein 10，IP-10）来促进滋养层细胞的侵袭。此外，dNK 细胞分泌胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导血管生长，还分泌γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）使内皮保持完整性[20]。同时，dNK 细胞分泌IL-15 抑制滋养细胞的侵袭，使螺旋动脉重塑受损[21]。Robson 等[11]利用体外血管模型观察到EVT 与dNK 细胞共培养基中细胞因子的分泌，如Ang-1、Ang-2 和IL-8 等，较单纯dNK细胞培养基减少，VSMC 破坏程度亦较轻，这些数据表明EVT 抑制了dNK 细胞的功能。另一种经典形式是dNK 细胞表达杀伤免疫球蛋白样受体（killer cell Ig-like receptor，KIR）与滋养细胞表达人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相互作用，此形式已经在很多研究中被证实[22]。这些受体与配体之间的特殊结合对于正常妊娠非常重要，当两者相互作用异常时可影响滋养细胞的侵袭能力，进而引起螺旋动脉重塑异常，导致妊娠并发症的发生。如胎儿HLAC 和母体KIR 等位基因的某些组合可能会增加患子痫前期和反复流产的风险[23-24]。

2 蜕膜血管重塑异常与妊娠并发症的发生

大量研究证实螺旋动脉重塑受损与妊娠并发症密切相关。Almasry 等[25]通过定量评估螺旋动脉转化过程的组织学变化来评估血管重塑的程度，发现与正常对照组相比，复发性流产患者蜕膜血管重塑程度降低，进一步研究发现可能与蜕膜中的dNK 细胞数量增加及超微结构改变有关，dNK 细胞变得更加不规则且其细胞质中表现出异质的电子致密颗粒，导致dNK 细胞活性发生改变。Windsperger 等[7]也发现复发性流产患者蜕膜组织内血管数量显著增多，但EVT 侵袭的血管占血管总数的百分比明显下降，提示流产发生的原因并不是因为血管生长不足，而是因为血管的重塑不足。Lyall 等[26]通过系统量化EVT和螺旋动脉特征的变化，发现子痫前期及胎儿生长受限患者的胎盘VSMC 清除率降低，壁内纤维蛋白样沉积减少，提示螺旋动脉重塑严重不足。对螺旋动脉重塑异常的分子机制目前研究较少。研究发现丝氨酸蛋白酶Corin 在促进滋养层侵袭和螺旋动脉重塑中发挥着重要作用。Corin 是一种心脏蛋白酶，可激活心钠素（atrial natriuretic peptide，ANP），调节血压水平。Corin 缺乏的孕鼠蜕膜及子宫肌层动脉中滋养细胞侵袭明显减少，子宫螺旋动脉重塑明显受损，并出现高血压和蛋白尿等子痫前期的特征。同时在子痫前期患者的子宫中也发现Corin 表达水平下降及Corin 基因突变[27]。最新研究发现Krüppel 样因子17（Krüppel-like factor 17，Klf17）是子宫Corin 表达的关键转录因子，Klf17 与Corin 启动子结合并增强启动子活性，Klf17 基因的缺失影响Corin 的表达。Klf17 缺陷小鼠的子宫螺旋动脉重塑不良，并出现高血压和蛋白尿等子痫前期特征[28]。以上研究说明妊娠中晚期血管重塑不足可导致胎盘血管灌流不足，引起胎盘功能障碍，进而引起子痫前期、胎儿生长受限。但妊娠期血管重塑的调控机制仍有待进一步深入研究。

3 展望

对于自然流产、子痫前期等妊娠并发症的诊断虽然简单，但由于目前对其病因及发病机制的研究尚不明确，致患者仍不能得到有效的预防和治疗。子宫螺旋动脉重塑异常这一原因不容忽视。目前有关子宫螺旋动脉重塑异常与妊娠并发症关系的研究较少，仍需要大量的研究去探究血管重塑为何会受损。只有充分了解这一过程，才能够找到积极有效的方法去预防和治疗，从而减少妊娠并发症的发生。