贲门失弛缓的内镜治疗进展

鲁嘉熙 梁成柏

贲门失弛缓是一种以食道蠕动异常和食管下端括约肌不完全舒张为主要特征的食道动力障碍疾病[1]。贲门失弛缓的发病率约2～3/100 000人，患病率约为0.01%[2]。贲门失弛缓的症状多种多样，常见的症状包括吞咽困难、呃逆、胸痛、体重下降等[3]。在贲门失弛缓的患者中，食管癌、吸入性肺炎、下呼吸道感染的发病率及死亡率显著升高[4]。贲门失弛缓的诊断需要患者表现出典型的症状及食管测压、钡餐X线摄影或上消化道内镜检查中的1项或多项提示贲门失弛缓[5]。贲门失弛缓的治疗措施包括如硝酸酯类或钙离子通道阻滞剂类的药物治疗及腔镜下Heller肌切开(LHM)和内镜下治疗。贲门失弛缓的内镜治疗方法包括食管下端括约肌肉毒杆菌毒素(BT)注射、球囊扩张(PD)及经口内镜下肌切开(POEM)等。本文主要对近年来贲门失弛缓的内镜治疗措施研究进展进行总结，并对未来的发展进行展望。

一、BT注射

BT是一种通过快速而紧密地与胆碱能神经末梢结合，阻止乙酰胆碱释放，从而达到致瘫痪肌肉效果的药物。在贲门失弛缓患者的食管下端括约肌注射BT，会使括约肌瘫痪，收缩减弱，压力降低，从而达到治疗贲门失弛缓的目的。一般采用25 U的BT注射至食管下端括约肌的4个壁。多项随机对照试验结果证明了BT注射对于贲门失弛缓的治疗效果显著优于安慰剂组，初次治疗效果与球囊扩张或Heller肌切开相同，但远期(6个月以上)效果劣于球囊扩张[6-9]。有研究表明，BT注射作为初次治疗的方法对于缓解症状有较好的效果，但这种效果只能持续3～4个月，因此必须每年进行多次治疗[10-14]。使用过BT的患者可能会产生纤维化，使进一步的外科手术治疗的难度更大，有研究表明会使穿孔的发生率增加[15-16]。

二、PD

PD是贲门失弛缓最早的治疗方法之一，其主要作用是伸展并撕裂环形肌纤维，从而使受破坏的食管下端括约肌失去收缩功能，进而降低静息压。进行球囊置入时，使用硬质导丝在影像学引导下将球囊定位在食管下端压力较大处，再在监控压力的同时进行打气，通常将气囊的压力加至50～70 kPa，维持15～60秒，从而达到断裂肌纤维的效果。PD在儿童患者中也广泛使用，多项研究表明一次或多次PD能够改善儿童贲门失弛缓患者的吞咽困难症状[17-19]。虽然PD在缓解吞咽困难方面疗效较好，但对于治疗前有胸痛患者的胸痛症状疗效较差[7]。一系列研究发现PD相比POEM或Heller肌切开疗效较差，但在安全性方面与这两种方法比较无明显差异[20-23]。最近的一项Meta分析发现对于初次治疗的患者，PD与POEM在穿孔率、需要进一步手术治疗、胃食管反流、反流性食管炎及严重并发症的发生率方面比较无明显差异，但PD的并发症发生率较高，总的来说，PD的手术成功率低于POEM[24]。PD的并发症包括穿孔、胸痛、胃食管反流等，其中穿孔最为严重，发生率约为1.5%，但患者术后出现的并发症大多较轻且可控[25-26]。由于有穿孔的风险，指南建议未曾治疗过的患者使用30 mm的球囊开始治疗[5,27-28]。第二次扩张使用35 mm的球囊可延长复发时间[5,29]。

三、POEM

自2008年POEM问世以来，作为一种创伤小、安全且有效的贲门失弛缓及食管动力障碍的治疗措施迅速在全世界流行起来。POEM的手术指征广泛，包括被认为是外科肌切开手术相对禁忌证的S形食管在内均可应用[30]。POEM也可在经其他治疗方式失败的患者中进行。

POEM在患者全身麻醉下进行，包括4个步骤：首先，在胃食管结合部(GEJ)上方10 cm处进行黏膜下注射生理盐水和靛胭脂，将黏膜层“垫”起；然后切开黏膜层暴露黏膜下层形成2 cm的切口；再分离黏膜下层，形成黏膜下层隧道，并延长隧道至贲门3 cm处；最后沿隧道切开环形肌，钛夹夹闭隧道入口。

在过去的10年里，关于POEM的安全性、有效性、手术指征的研究相继问世，且将其与传统治疗手段(如Heller肌切开)进行比较[31-32]。这项技术已在许多研究中证明并发症的发生率较低且具有初次治疗临床反应好、短期持续性好的特点，通常80%～90%的患者会在术后立刻获得症状的缓解[30,33-35]。在首次接受治疗的患者中，POEM与Heller肌切开的成功率无明显差异，但均显著高于PD[24]。在长期疗效方面，POEM的症状缓解率达到73%～80%，与Heller肌切开的症状缓解率无明显差异[36-37]。POEM治疗食管动力障碍的手术失败率与术前Eckardt评分、是否曾经接受过治疗、S形食管及食管扩张度≥Ⅱ级(即食管直径≥3.5 cm)有关[38]。由于POEM相关研究出现仅有10余年，因此更长期的临床疗效和更大样本的临床试验还有待报道。此外，由于贲门失弛缓是一种进展性疾病，因此随着时间的推移，POEM术后患者可能再次出现症状而需要再次手术，但关于再次POEM手术的相关研究较少。对于曾进行Heller肌切开后仍有复发或存在持续吞咽困难的患者，POEM是一个较好的选择[39-42]。POEM不仅比再次进行腔镜手术风险小，而且可以更简单地避开前次手术的位置。

POEM的一个主要问题在于食管下端括约肌的破坏会导致胃食管反流。有学者认为Heller肌切开术合并胃底折叠术可以防止反流的发生，仍应该作为贲门失弛缓的治疗措施。有短期临床研究发现，接受POEM的患者相比接受Heller肌切开和胃底折叠术的患者确实更容易出现胃食管反流症状、反流性食管炎及食管pH异常[43]。

四、小结

BT注射疗效好且安全可靠，但长期疗效较差，需要多次治疗，可以考虑作为短期症状缓解的治疗方法。PD由于其良好的治疗效果和较低的并发症发生率，仍是贲门失弛缓的一线治疗手段，但需注意穿孔的可能。POEM作为一种新的、微创的治疗方法，具有创伤小、疗效好、安全性高的优点，目前也已成为贲门失弛缓的一线治疗方法之一，但也存在手术医生学习周期长的缺点。在临床上，需要根据患者的具体病情选择最佳的治疗方案。