交感—免疫作用机制研究进展

周文艺 贺承健 邓立普

南华大学附属南华医院，湖南省衡阳市 421000

疾病是机体在某些病因作用下自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程，而机体可通过神经系统和免疫系统之间信息交换,调控炎症反应,保持内稳态，其中交感神经(SNS)是神经系统与免疫系统的“硬连接”。神经免疫双向传递已经成为免疫系统调节炎症的重要伙伴。相关文献表明[1]，神经系统对于免疫系统的调节作用不仅体现在感染性疾病中，在自身免疫性疾病中也发挥着重要的作用。近来，越来越多研究者关注神经系统对免疫系统的作用机制，理解这些机制提示靶向神经调节感染性疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病治疗方法的可能性，这显然已成为当下的研究热点，现就交感神经系统与免疫系统之间的相互作用进行简要综述。

1 交感神经感知免疫的解剖基础

交感神经纤维和免疫器官之间存在着密切的解剖联系。交感神经系统(SNS)节前神经纤维起源于下丘脑视旁核(PVN)，PVN神经元投射到脑干核(如蓝斑)参与了交感神经递质(SND)的调节。SNS通过胸和腰脊神经(胸腰椎系统)离开中枢神经系统。大多数交感神经节前纤维终止于脊髓两侧的椎旁神经节，而其余的交感神经节前纤维终止于椎骨前的椎旁神经节。交感神经节后纤维从这些神经节移至受该系统支配的器官，包括肾上腺、淋巴组织、心脏、肺、肠、血管和汗腺[2]。SNS支配着所有淋巴器官和交感神经终产物，胸腺和脾脏都不接受任何感觉神经支配[3]。SNS的激活主要抑制与先天免疫系统相关的细胞的活性，同时它增强或抑制与获得性/适应性免疫系统相关的细胞的活性[4]。尚没有神经解剖学证据表明副交感神经或迷走神经纤维直接供应给任何免疫器官，因此，交感神经系统及其主要神经递质去甲肾上腺素(NE)提供了免疫功能神经调节的主要途径，构成了自主神经系统中最大、用途最广泛的组成部分。

2 交感神经调控免疫的途径及功能

免疫系统是机体进行免疫应答及免疫功能的重要系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。其中交感神经在免疫系统的调节中起着重要的作用。

2.1 交感神经与免疫器官 所有初级及次级淋巴器官，如胸腺、脾脏、骨髓、淋巴结，均由交感神经节后纤维以及多种肽能神经纤维支配。交感神经广泛支配着免疫器官。当机体接受刺激，交感神经系统被激活，NE从包括脾在内的各种免疫器官的交感神经末梢释放，以旁分泌的形式扩散到靶器官，与不同细胞群表达的肾上腺素能受体结合，从而在局部形成免疫反应。SNS是胸腺、脾脏和淋巴结中的调节剂，可通过淋巴器官参与免疫细胞的分化、成熟、募集和调节，调节免疫应答的识别、增殖和迁移。

在胸腺，交感神经节后纤维随血管进入，并在皮质和皮质髓质交界处形成曲张体,NE从曲张体内突触小泡被释放出来，通过扩散方式到达突触后成分，并与特定突触后受体结合。胸腺上皮细胞(TEC)作为胸腺微环境的关键因子，分泌多种细胞因子，是胸腺微环境关键因子。NE可通过调节TEC的分泌，间接影响胸腺的发育[5]。脾脏是一个重要的次级淋巴器官，它是由密集的交感神经纤维支配。在脾脏，神经纤维沿脾动脉进入脾脏，随血管丛游走，交感神经纤维在脾T细胞、巨噬细胞附近形成类突触结构，建立神经免疫连接，通过此连接可直接或间接调控脾脏血液流量、免疫细胞功能及细胞因子的表达[6]。在淋巴结中，肾上腺素能纤维随血管穿过髓质带，沿着髓质的脉管和淋巴管走行，并与小血管一起延伸到含有大量T细胞的皮质区。Kelley 等[7]研究表示，用神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)对小鼠实行化学性交感神经切除术后，其淋巴结数量增加，脾脏和骨髓细胞数量也短暂增加。表明交感神经纤维的急性破坏会刺激外周淋巴结、脾脏和骨髓的细胞生长。

2.2 交感神经与免疫细胞 免疫系统分为固有免疫和适应免疫两种类型。固有免疫主要由巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞组成，是机体最先抵御病原体入侵的防线；适应免疫主要由B细胞介导的体液免疫和T细胞介导的细胞免疫组成。因此，免疫细胞在机体免疫应答反应中至关重要，交感神经末梢释放神经递质(NE)可作用于免疫细胞的细胞膜表面肾上腺素能受体(ARs)影响其功能。ARs根据其类型分为α和β两种类型，其中α肾上腺素能受体(αARs)又可分为α1、α2两种亚型，β肾上腺素能受体(βARs)又可分为β1、β2、β3三种亚型。ARs属于G蛋白偶联受体家族，和配体结合导致腺苷酸环化酶(AC)激活和细胞内腺苷-3’,5’-环化一磷酸(cAMP)积累，还增加了蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶C(PKC) 的浓度[8]。蛋白激酶磷酸化各种转录因子导致免疫细胞功能的改变。

T淋巴细胞主要表达β2ARs，这些受体在Th1细胞上表达，但在Th2细胞上不表达,通过刺激T细胞上的β2ARs可增加cAMP和PKA的水平，从而抑制T细胞增殖，影响机体细胞免疫[9]。B淋巴细胞主要表达β2ARs，刺激这些受体增加了cAMP和PKA水平，进而影响B淋巴细胞的增殖和抗体的产生，影响机体体液免疫[10]。巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成细胞，由外周血单核细胞分化而来，几乎分布于机体的各种组织中，其表达α2ARs和β2ARs，通过刺激α2ARs激活磷脂酶C和G蛋白依赖性机制增强巨噬细胞活性，而通过刺激β2ARs升高cAMP水平间接抑制巨噬细胞活性[11]。NK细胞β2ARs的激活会刺激这些细胞从边缘池向循环池募集，在体内刺激β2ARs受体会抑制NK细胞的活性。研究表明，α1和α2ARs的激活可增强NK细胞的细胞毒性潜力。NK细胞表达α1、α2、β2ARs，这些受体的激活可影响NK细胞的迁移及细胞裂解[12]。NE能够调节K+电压门控通道从而控制细胞活化和增殖程度[13]。SNS还可直接支配血管平滑肌调节局部血流，从而影响淋巴细胞在组织毛细血管微静脉的传递以及淋巴细胞进入组织的机会[14]。因此，电刺激局部交感神经可导致淋巴泵的增加，进而对淋巴细胞的输出产生显著影响。

2.3 交感神经与免疫活性物质 细胞因子是由多种细胞合成和分泌的信号蛋白。一般来说，机体遭受局部感染或无菌创伤后，免疫系统会释放促炎因子形成局部炎症反应，例如IL-1β、IL-6和TNF-α，同时也会释放抗炎因子阻止促炎因子引起组织损伤，如IL-10，这些炎症因子可通过复杂的CRH依赖通路或传入纤维向大脑发出信号对神经系统进行调节，导致SNS的激活。持续性交感神经兴奋会导致细胞因子的大量释放，使免疫系统过度激活，导致机体抗炎—促炎反应失衡，引起代偿性抗炎反应综合征(CARS)，从而导致免疫抑制[15]。例如急性中枢神经系统损伤、严重创伤或重大手术患者常常导致感染性并发症，这可能与交感神经过度激活引起炎症因子大量释放，导致免疫抑制有关。蔡可庆[16]在脓毒症大鼠实验研究中发现，星状神经节阻滞可将处于病理性亢进状态的交感活动调节至正常水平并维持其稳态，抑制体内炎症介质和氧自由基释放，降低体内炎性介质水平减轻大鼠全身炎症反应及器官功能损伤，达到免疫功能保护作用，但此研究仅在动物实验中得到疗效，对于临床应用效果还需进一步实验。

CD4+T淋巴细胞是参与细胞免疫的最主要的T细胞类型，根据其分泌细胞因子的不同又可分为Th1和Th2细胞。Th1细胞主要分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等促炎细胞因子，通过活化细胞毒T细胞、巨噬细胞等参与细胞免疫的调节，而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-9等抗炎因子，促进B淋巴细胞增殖，参与调节体液免疫。Th细胞亚型的平衡状态与机体免疫功能密切相关。NE似乎抑制Th1细胞活性影响细胞免疫，间接促进Th2细胞活化和体液反应，这可能因为β2AR信号转导会增加细胞内cAMP水平，从而激活依赖cAMP的PKA，PKA激活反过来会引起CREB磷酸化和转运至细胞核，并与NF-kB竞争与CREB结合蛋白的相互作用，从而导致抑制促炎基因转录[17]。陈丽娜等[18]研究表示，对于急性脑卒中的患者通过使用β受体阻滞剂可以减少儿茶酚胺及抗炎因子的水平，从而改善脑卒中诱导的免疫抑制综合征，降低感染并发症。

交感神经系统的激活还可促进神经肽类物质的释放，如P物质、血管活性肠肽、神经肽Y等。P物质有助于肥大细胞释放血清素和组胺等血管活性介质，增强血管扩张、血管渗漏和水肿，发挥促炎作用[19]。血管活性肠肽通过作用于免疫细胞上相应的G蛋白耦联受体，激活cAMP-PKA信号通路，影响炎性细胞因子释放和趋化因子表达，从而作用于免疫系统[20]。

综上所述，局部交感—免疫相互作用的功能取决于交感神经活性水平、特异性肾上腺素能受体的表达、神经递质和神经调节剂的释放和细菌之间的整合等多种信号机制所形成的微环境。交感神经兴奋性适度升高能使机体快速适应各种应激反应，保护机体免受入侵的病原体的侵害，共同维持体内稳态，但交感神经过度激活会导致免疫抑制。交感—免疫相互作用无疑是复杂的，目前有些理论尚存在争议，但随着研究的深入，将能够开发一些治疗方法，以治疗或预防患有涉及神经系统或免疫系统功能改变的某些疾病，监测免疫状态的变化。