SAP早期预防性使用抗生素治疗的研究进展

何 林,孙 昀

何林,孙昀,安徽医科大学第二附属医院重症医学(一)科 安徽省合肥市 230601

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指多种病因引起的胰酶激活,继以胰腺局部炎症反应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变的疾病,是消化系统常见的危重疾病.近年来,由于胆石症、高脂血症及饮酒人群增加,AP发病率呈增高趋势[1].根据国际AP专题研讨会最新修订的AP分级和分类系统[2],AP按严重程度分为3级,分别为轻症、中重症和重症.其中,重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)多伴持续性器官衰竭(＞48 h)及合并单个或多个局部并发症,其死亡率可高达20%-40%[3].从胰腺病理角度AP又分为间质水肿性胰腺炎和坏死性胰腺炎[2].前者表现为炎性水肿,临床症状较轻,常在一周内治愈,很少继发感染;坏死性胰腺炎则表现为胰腺和/或胰周组织坏死,可演变为SAP,发生胰腺、胰周组织感染的机率约30%[4].感染性坏死与SAP的死亡率密切相关[5],因此如何预防SAP感染发生并从而改善疾病预后成为临床医生迫切希望解决的问题.我们回顾了近些年的相关文献,对SAP继发感染发生病因及机制、预防性使用抗生素的疗效、抗生素选择及SAP继发感染预测与早期识别等进行综述.

1 SAP继发感染的病因及发生机制

SAP继发感染可分为胰腺感染及非胰腺感染,胰腺感染主要见于感染性胰腺坏死,包括胰腺及胰周组织.而非胰腺感染主要包括肺炎、菌血症、中心静脉导管感染、尿路感染和胆管炎等.

SAP继发感染发生的具体病因及机制尚不明确.在疾病早期,通常在疾病的第1-2周,胰腺损伤及各种胰酶激活所致的炎症可引发细胞因子级联激活,临床表现为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),严重的SIRS可能导致随后的代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),增加了感染的风险[2].后期以持续器官衰竭或伴局部并发症(急性胰周液体积聚,胰腺假性囊肿,急性坏死积聚和包裹性坏死)的出现为特征,多见于中重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)或SAP患者中.此时,胰腺和胰周坏死组织感染的风险增加[6].

当前研究普遍认为SAP患者胰腺/胰周感染与肠道菌群移位有关[7,8],即肠道内细菌或其产物通过受损的肠道屏障进入其他器官或循环系统的过程[9].关于肠道细菌移位在SAP的作用途径有几种不同观点,包括经血源性、经腹膜、经腹水、经淋巴源性移位以及经结肠壁移位并通过反流进入胰管等[10],而肠道屏障功能受损是上述途径的共同通道.目前对于肠道屏障功能受损的发生机制的认识集中在以下几点.首先,肠道生态屏障被破坏:多种胃肠道多肽分泌,损伤Cajal间充质细胞,导致受损的肠运动神经元减少,肠运动因此减弱,进而导致肠道细菌过度生长.此外,肠道机械屏障受损:SAP患者由于大量体液丢失以及在第三间隙积聚,有效循环血量不足,在机体神经体液调节作用下,肠血管收缩,肠管血供急剧减少.肠黏膜缺血缺氧可导致活性氧代谢产物的增加,引发肠粘膜氧化应激反应,继而导致肠上皮细胞凋亡、肠粘膜损伤、肠粘膜层变薄、紧密连接蛋白表达减少以及毛细血管通透性增加[11].最后,肠道免疫屏障受损:分泌型免疫球蛋白A减少,肠道抵抗定植的能力降低[9].上述三种屏障中任何一种受损都可能导致细菌移位.另外一种可能的机制为肠道菌群紊乱,肠道细菌或内毒素进入肠系膜淋巴结,并通过淋巴系统向远处播散[12].

发生胰腺外感染的SAP患者往往病情更重、病程更长,大多接受机械通气、留置导尿管、动静脉穿刺置管、肾脏替代治疗、腹腔穿刺引流等有创或介入治疗,以及坏死组织清除手术治疗.SAP患者早期SIRS可能造成随后的CARS,使得机体出现免疫功能不全,上述治疗操作无疑将增大机体发生医源性暴露感染的概率.最近的一项研究[13]发现,发生过菌血症及胰腺感染性坏死的病例通常菌血症先于感染性坏死出现,胰腺外感染对胰腺/胰周感染有一定的预测作用.另外,相当数量发生胰腺感染的患者其病原菌和早期发生菌血症时所进行血培养的病原菌一致[6,14].

2 SAP早期预防性使用抗生素治疗的争议

关于早期预防性使用抗生素治疗SAP仍存在争议[15].近年来的较多研究[14,16-20]认为预防性使用抗生素治疗SAP不能降低患者继发胰腺或胰周感染的发生率及死亡.然而部分研究存在着局限性,如给予抗生素的种类、剂量及开始给药时间不同、试验组与对照组患者的病情严重程度存在差异、样本较少或未使用双盲的方法等[16,17].一项来自在北美和欧洲多中心前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial RCT)研究[14]通过将入院120小时内确诊为坏死性胰腺炎且增强CT证实胰腺30%以上坏死的患者纳入试验,并排除已确诊胰腺或胰周感染及已接受试验药物的患者,在双盲的情况下随机分为试验组及对照组,在出现症状5 d内分别给予相同剂量美罗培南或安慰剂治疗,持续7-21 d,并观察症状出现42 d内的临床结果.其结果表明与安慰剂相比,预防性使用美罗培南并不能降低胰腺或胰周感染发生率及推迟胰腺或胰周感染的发生时间,与患者死亡率也没有明显的相关性,而胰腺外感染的发生率有所降低(美罗培南组和安慰剂组分别有32%和48%患者出现胰腺外感染).近期一项基于日本全国数据库患者的回顾性队列研究[18]通过比较入院后两天内预防性使用碳青霉烯类药物(预防组)和未使用预防性药物(对照组)SAP患者在临床结果上的差异发现:与对照组相比,预防性使用抗生素在降低死亡率、感染的发生率及手术治疗的需要方面无明显,并且住院第三天后口服万古霉素比例更高;预防性使用抗生素可能增加医院获得性感染的风险.该研究为一项观察性研究,样本未随机化,预防性组患者年龄较大,病情较预防组更重,使用机械通气、升压药及持续血液透析等治疗措施比例更高.这可能造成结果的差异.

同时,当前也不乏一些研究[16,21-27]认为早期预防性使用抗生素能给SAP患者带来益处,尤其是对于伴有胰腺坏死面积大于30%或伴多器官功能衰竭的亚群[16,21].最近一项对随机对照试验的荟萃分析[22]表明使用抗生素可显著降低非胰腺感染的发生率,包括肺炎、尿路感染、血培养阳性、真菌感染等.该研究纳入了11项随机对照试验中747名患者,其中包括4项多中心随机对照试验及7项单中心随机对照试验.亚胺培南的预防使用疗效也被部分研究肯定[23,24],近些年几项对随机对照试验的荟萃分析表明,预防性使用抗生素减少胰腺、胰周感染的发生率及死亡率[25-27].然而,当前仍缺乏高质量的RCT研究证明预防性使用抗生素能降低SAP感染的发生率及死亡率,对于SAP患者预防性使用抗生素的益处缺乏说服力.

基于上述研究等形成的各国及各学术组织形成的相关指南在预防性使用抗生素控制SAP继发感染的问题上也并非形成统一一致的推荐意见.2019年世界急诊外科协会(World Society Emergency Surgery WSES)重症急性胰腺炎管理指南[28]认为SAP患者预防性使用抗生素不能降低病死率或改善病情,因此不推荐所有SAP患者常规预防性使用抗生素.美国胃肠病学会在急性胰腺炎早期处理指南[29]中也不建议预防性使用抗生素治疗预测可能为重症或坏死性胰腺炎,然而其推荐的证据质量不高,表明仍缺乏有效的证据证明预防性使用抗生素对于SAP患者没有益处.然而国内外指南中也明确了一些可以使用抗生素的一些指征.日本近年的急性胰腺炎诊疗指南[30]则指出:对重症以及坏死性胰腺炎患者,在早期(发病72 h之内)预防性使用抗生素可能有助于提高患者预后.我国2019年急性胰腺炎诊疗指南[31]同样认为对于MSAP及SAP患者,不建议常规使用预防性抗菌药物,但对于特定SAP亚群如伴有广泛胰腺坏死(坏死面积＞30%-50%) 及持续器官功能衰竭的患者,预防性抗菌药物的应用可能有益,仍需进一步研究来验证.

SAP患者真菌感染发生率近年来呈上升趋势,而真菌感染与疾病的严重程度及预后相关[32].有研究表明,早期诊断和正确治疗AP患者的真菌感染可以改善预后[33].然而目前多数AP诊疗指南并不推荐常规预防性抗真菌治疗[28,30,31],只有在临床上无法用细菌感染来解释发热等表现时,高度怀疑真菌感染时,可经验性应用抗真菌药,同时进行血液或体液真菌培养.但2016年美国感染病学会(Industrial Designer Society of America,IDSA)侵袭性念珠菌病指南则建议,对于有念珠菌感染高危因素的腹腔感染,其中包括坏死性胰腺炎患者,可预防性抗真菌治疗[34].

综上,近年来多数研究及据此基础之上形成的指南及共识不支持预防性使用抗生素,同时也存在一些研究认为SAP患者在预防性使用抗生素治疗中能获得收益,对于伴有广泛胰腺坏死的SAP的亚组,指南的意见存在分歧.当前SAP早期预防性使用抗生素治疗的研究大多还存在有局限性,针对SAP预防性使用抗生素的争议,还有待更多细致、严格的、高质量临床研究来解决.

3 SAP继发感染病原学特点及抗生素的选择

胰腺感染在SAP继发感染最为多见[35],其最常见的致病菌是肠道细菌,革兰氏阴性细菌如大肠杆菌更为多见,其次为厌氧菌及真菌,革兰氏阳性细菌见于粪肠球菌[36].胰腺外感染则主要见于肺部感染,在ICU发生率为23%.先前的研究[37]报道腹部外感染最常见的病原菌是铜绿假单胞菌,而近几年的研究则报道肺炎克雷伯菌变得比铜绿假单胞菌更为常见[30].

如上,SAP患者继发感染致病菌主要为革兰阴性菌和厌氧菌,而胰腺感染通常继发于组织坏死,在缺乏血液供应的情况下抗生素很难在局部形成有效的浓度.使用抗菌药物需遵循“降阶梯”策略,选择抗菌谱为针对革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、可有效通过血胰屏障的药物[31].多项研究表明,碳青霉烯类及喹诺酮类抗生素在感染性胰腺坏死中具有较好的组织渗透性和杀菌性能[36,38].对于真菌感染,如果之前没有接触过唑类药物或没有抗唑类念珠菌属定植,建议使用药物为棘白菌素或氟康唑[34].

4 SAP继发感染的预测及早期识别

由于当前预防性使用抗生素的观点未获得临床的一致认可,那么如何尽早识别感染从而避免抗感染治疗的延误也是当前临床关注的热点问题.

美国胃肠病学会2013年AP诊疗指南中建议:对于住院7-10 d后病情持续加重或无改善的SAP患者,应考虑感染性坏死[39].这类患者建议行增强CT检查,如果增强CT上发现胰腺或胰周有游离气体形成,则证实发生感染性坏死,应给与抗生素治疗.然而,只有大约一半伴有感染性坏死的患者有游离气体产生[2,40,41].当增强CT对感染性坏死的诊断无法定论时,可在CT引导下行细针穿刺(fine needle aspiration,FNA)并行革兰氏染色及培养,以指导抗生素合理使用,其灵敏度高达79%左右.尽管如此,假阴性发生率为12-25%[40,42].在第一次FNA结果阴性后,仍然、或再次高度怀疑感染,可再行FNA.如果在多次增强CT和FNA检查未证实感染性坏死,但感染的临床症状仍持续存在,“疑似”感染性坏死应视为“证实”感染性坏死,可经验性抗感染治疗.

目前,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(proacalcitonin,PCT)等实验室指标被提出用于预测急性胰腺炎继发感染.近期的一项回顾性研究报道:入院后48小时内红细胞比容(hematocrit,HCT)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、PCT和CRP的最高水平是IPN的独立因素,在入院后48 h内,用这4个参数联合诊断可准确预测坏死性胰腺炎继发IPN的发生.而Rodriguez等[42]则在研究中声明CRP和白细胞计数(white blood cell,WBC)值与AP的早期感染无关,因此CRP和WBC不应作为抗生素使用决策的生物标志物.PCT作为用于早期预测和识别感染性胰腺坏死的生物标志物被研究者更多的研究者认可[43,44].当前正在进行的RCT研究[36]也旨在证明,基于PCT的算法来指导AP抗生素治疗的启动、持续和中止将导致抗生素的使用减少,而不会对结果产生不利影响.

5 展望

由于对SAP早期病理生理机制的认识不断深入,以及液体复苏、器官功能支持保护及营养支持治疗等技术的广泛应用,SAP急性炎症反应期死亡率已明显下降.但如何进一步降低感染期并发症发生率及死亡率仍是今后相当长时期内临床和基础研究关注的重点.从前文的综述可以看出,尽管大多数研究不支持预防性使用抗生素,仍有部分研究认为预防性使用抗生素对治疗有益,国内外的指南或共识也有明确提出可以使用抗生素的指征如重症及坏死性胰腺炎,尤其是伴有广泛胰腺坏死的亚群.相关研究还存在各种缺陷,临床上需要多中心、大样本的前瞻性研究或基于大数据分析真实世界的研究等来进一步阐明.

当前的研究多把SAP当作一个群体进行研究,不同病因如酒精性胰腺炎、高脂血症性、创伤性胰腺炎及胆源性胰腺炎,其诱发胰腺炎的机制不同,疾病的病理过程、严重程度及发生感染的可能存在差异,对某一病因引起的SAP给与预防性抗生素治疗并分析对于疾病预后的影响也是临床今后研究方向.另外,当前预防性使用抗生素相关研究多是在发病之初给药,因此得出了较多阴性结论,而在出现感染证据之时给药往往又导致感染难以控制.如何在两者之间寻找到一个合适的节点应用抗生素能在有效控制或避免感染的同时减少因抗生素的过度使用而导致细菌耐药及真菌感染的发生也是临床需进一步探讨的话题.最后,当前研究的终点更多的是继发感染的发生率及死亡率等指标.临床还可纳入更多更细致的研究终点指标,或可观察到预防性使用抗生素所带来的不一样的结论.