Usher综合征的分子遗传学研究及治疗进展

王肃旸 刘晓雯 郭玉芬,3

Usher综合征(Usher syndrome, USH)又称遗传性聋-视网膜色素变性综合征，是以感音神经性聋和渐进性视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)为主要临床表现的一种常染色体隐性遗传性疾病，主要影响听觉、视觉和平衡觉。据估计全球约有40万患者，普通人群中USH发病率约为3/100 000～6.2/100 000,占所有先天性聋的5%及RP病例的18%。Usher综合征具有临床异质性和遗传异质性，分为三种不同的临床亚型，与多个基因位点相关。Usher基因编码多种蛋白质，这些蛋白质在内耳和视网膜中表达，在感觉毛细胞发育和功能以及光感受器维持方面发挥重要功能。虽然许多治疗相关的研究前景可观，然而临床上尚缺乏对其公认有效的治疗手段。

1 Usher综合征遗传学

目前已鉴定出USH至少10个致病基因，包括6个USH1基因、3个USH2基因和1个USH3基因。在USH家系中，NGS的诊断率可达到70%～80%左右。最新的一项Meta分析纳入了11项研究报告[1]，684名USH患者，91%(624/684)的患者通过鉴定USH基因的双等位致病突变进行了分子诊断。对每个USH基因的双等位基因致病突变率进行评估，按致病频率分类依次为：USH2A：50%(341/684)，MYO7A：21%(144/684)，CDH23：6%(39/684)，ADGRV1：5%(35/684)，PCDH15：3%(21/684)，USH1C：2%(17/684)，CLRN1：2%(14/684)，USH1G：1%(9/684)，WHRN：0.4%(3/684)，PDZD:70.1%(1/684)，CIB2:0(0/684)。按照临床亚型的频率分别为：①USHI：33.6%(230/684)；②USH2：55.6%(380/684)；③USH3：1%(14/684)；④USH基因未发现致病突变：8.8%(60/684)。

USH基因编码的蛋白具有多种结构和功能作用，包括肌球蛋白VII a(myosin VIIA:USH1B)，细胞粘附分子(cadherin 23:USH1D; protocadherin 15:USH1F; usherin:USH2A)，支架蛋白(harmonin:USH1C; sans:USH1G; whirlin: USH2D)，G蛋白偶联受体(ADGRV1: USH2C)，钙整合素结合蛋白(CIB2: USH1J)和跨膜蛋白(clarin-1: USH3A)。当这些基因在耳蜗、椭圆囊、球囊和三个半规管的毛细胞以及视网膜光感受器细胞上高表达，参与了凝聚、机械转导、突触配对以及蛋白质和细胞器运输等一系列过程，将导致耳聋(伴有或不伴有平衡功能下降)和失明。……