抗血管生成在非小细胞肺癌治疗中的挑战和机遇

阮柯欣，周建娅

作者单位： 310003 杭州，浙江大学医学院、浙江大学医学院附属第一医院

随着基因检测技术的进步和肿瘤生物学的发展，小分子靶向药物和免疫治疗给非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了革命性的进步。但由于仅部分患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，而免疫治疗在晚期肺癌患者中的缓解率只有20%左右，大多数患者仍然选择以铂类为基础的化疗作为一线治疗方案。在这些患者中，抗血管生成治疗为他们提供了新的可能。

血管生成是一个复杂的过程。多条刺激和抑制通路共同参与调节新生血管的生成，维持体内血管生成的平衡，在胚胎发育、女性月经周期和病理性损伤后修复等活动中发挥重要作用。病理状态下异常活跃的血管生成与肿瘤细胞的增殖息息相关。这些新生血管组成血管网伸入肿瘤组织内，提供肿瘤生长所需的氧气和营养物质，并运走代谢废物。已经证实有许多细胞因子参与血管生成这一过程，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（ANG）及血小板源性生长因子（PDGF）等。

1 血管生成相关细胞通路

1.1 VEGF/VEGFR通路 VEGF/VEGFR通路是血管生成中最重要的细胞通路。在哺乳动物中，VEGF有5 种异构体（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGFD、胎盘生长因子），对应VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3 三种酪氨酸激酶受体。其中VEGF-A 和VEGFR2 的相互作用在血管生成中起着最重要的作用。新生血管前端高浓度的VEGF与内皮细胞表面受体VEGFR2 结合，激活下游信号通路，促进血管内皮细胞的表型转变。VEGFR2 被激活的内皮细胞通过下游信号传递，增加配体Delta-like4（DLL4）的产生，而竞争成为尖端细胞。……