SGLT2抑制剂在2型糖尿病人群中心血管获益证据及机制的最新研究进展

谢 畅 综述，周建中 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

目前，糖尿病是威胁人类健康的重大公共卫生问题。据统计，2019年全球糖尿病患病率成人为9.3%[1]，且糖尿病患者死亡风险是无糖尿病人群的2倍[2]。有研究表明，因心血管疾病导致的2型糖尿病患者死亡占其潜在死因的50.0%以上[3]。有研究表明，强化降糖与常规治疗在降低心血管事件方面无显著差异，表明严格的降糖并不能使患者获得显著的心血管获益[4]。自发现罗格列酮会增加糖尿病患者心血管风险后[5]，美国食品药品监督管理局(FDA)要求，所有新降糖药必须完善心血管结局研究(CVOTs)，表明降糖药的心血管风险深受关注。钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物。SGLT主要包括2种亚型，即SGLT1和SGLT2。其中SGLT2几乎全部位于肾脏近端小管上皮细胞，负责重吸收从肾小球中滤过的葡萄糖[6]；SGLT2抑制剂通过减少原尿中葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平。该药由于其独特的降糖机制，同时，还具有降压、减体重、降低尿蛋白及尿酸水平等作用而备受关注。已有多项大型临床试验结果显示，其对2型糖尿病患者合并已确诊心血管疾病或多种危险因素人群的心、肾结局有益，更使其成为近年来的研究热点[7-9]。现将SGLT2抑制剂心血管获益的相关文献、对相关临床试验的心血管获益证据及其作用机制综述如下。

1 SGLT2抑制剂的心血管获益临床证据

最早关于SGLT2抑制剂的CVOTs是于2015年发布、评估恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究[7]。此研究纳入了7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，主要复合终点为心血管不良事件(MACE)，包括非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和心血管死亡。有研究表明，恩格列净组患者较安慰剂组降低了主要复合终点的风险[风险比(HR)=0.86]。其结果显示，恩格列净显著降低了患者35.0%的心力衰竭(心衰)住院率(HR=0.65)。NEAL等[8]评估了卡格列净的CVOTs，结果显示，卡格列净组患者较安慰剂组更能减少发生MACE的风险(HR=0.86)，降低患者心衰住院率(HR=0.67)。达格列净的DECLARE-TIMI 58研究[9]是目前SGLT2抑制剂最大的CVOTs，共纳入17 160例患者，包含10 186例无心血管疾病者。结果显示，达格列净没有降低MACE风险的作用，但确证其显著降低了心衰患者住院率及心血管死亡风险(HR=0.83)。纳入人群基础疾病的差异可能是导致其结果与上述2项研究结论不同的原因。纳入以上3项研究的meta分析结果显示，SGLT2抑制剂减少了11.0%的主要MACE，此效应主要表现在合并心血管疾病患者中；SGLT2抑制剂降低了30.0%的心衰住院风险，且此效应与患者是否合并心血管疾病无关[10]。有学者分别对超过30、40万的2型糖尿病患者进行了真实世界研究，结果显示，SGLT2抑制剂使心衰住院相对风险分别降低了39.0%、36.0%[11-12]。

2019年发布的DAPA-HF研究[13]是达格列净针对射血分数降低性心衰的一项多中心、随机、双盲临床试验，共纳入4 744例射血分数降低性心衰患者(合并或不合并2型糖尿病)，主要结局事件为心血管死亡或心衰恶化(因心衰住院或就诊)。结果显示，在心衰标准治疗基础上无论是否患2型糖尿病，达格列净均降低了26.0%的主要结局事件风险(HR=0.74)。基于多项大规模临床研究结果对SGLT2抑制剂心血管获益的支持，2019年欧洲心脏病学会心衰指南中增添了推荐，应考虑对2型糖尿病患者、有心血管疾病高危风险的患者使用SGLT2抑制剂，以预防和延缓心衰，降低心衰患者住院率[14]。

最新发布的VERTIS-CV研究为评估埃格列净对2型糖尿病心血管结局影响的大型临床研究，共纳入8 246例2型糖尿病患者，终点事件也是MACE，最新发布的初步结果显示，埃格列净组患者MACE与安慰剂组比较，并未表现出显著差异(HR=0.97)，次要复合终点(心血管住院或死亡、心衰)总体发生率也接近，但与安慰剂组比较，其降低30.0%的心衰患者住院风险(HR= 0.7，95%可信区间：0.54～0.90)。结局显示主要为MACE可能并非SGLT2抑制剂的类效应，但埃格列净仍表现出其降低心衰住院率的效果[15]。

2 心血管获益原因

2.1改善心血管疾病危险因素

2.1.1降低血糖 SGLT2抑制剂具有不同于其他降糖药物的作用机制。生理状态下肾小球每天滤过180 g葡萄糖，这些葡萄糖经肾小管时几乎被完全重吸收，其中90%以上经由SGLT2实现[6]。SGLT2抑制剂选择性抑制SGLT2，减少尿糖重吸收，促进尿糖排泄，最终实现降低血糖的作用。据文献报道，使用SGLT2抑制剂后每天可从尿液中排除葡萄糖60～120 g[16-19]。由于该机制，SGLT2抑制剂可产生独立于胰岛素外的降糖效果。一项meta分析结果显示，SGLT2抑制剂可使糖化血红蛋白降低0.6%～1.0%[20]。

2.1.2降压 高血压是心血管疾病的独立危险因素。一项meta分析结果显示，SGLT2抑制剂能使2型糖尿病患者收缩压及舒张压分别降低2.46、1.46 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[21]。这种降压作用主要来源于其利钠及渗透性利尿作用[22]，还涉及体重减轻、动脉顺应性提高等机制[23-24]。

2.1.3减体重 有研究表明，SGLT2抑制剂可减轻2型糖尿病患者体重2～3 kg[20]。SGLT2抑制剂减轻体重的机制可能与增加尿糖排泄使热量流失、减少脂肪、渗透性利尿致体液流失等有关[20，23-25]。有研究表明，恩格列净与小鼠腹部脂肪堆积显现出剂量依赖负相关，其机制与编码SGLT的基因Slc5a1、Slc5a2表达上调有关[26]。另有研究表明，卡格列净通过激活小鼠肝脏腺苷酸活化蛋白激酶，磷酸化乙酰辅酶A羧化酶，减少脂质生成并促进其分解[27]。GIACCARI[28]提出了一种猜想，其作用机制可能为SGLT2抑制剂在不影响胰岛素水平的情况下降低血糖，刺激机体产生一系列反馈机制，包括胰高血糖素分泌增多，糖异生增强，更多的游离脂肪酸转变为酮类以供给全身组织利用，从而减体重。但该设想缺乏证据支持。

2.1.4减少蛋白尿，改善肾功能 尿蛋白与肾功能密切相关，同时，与心血管事件风险有关。一项综合了3项CVOTs的meta分析表明，SGLT2抑制剂可使肾脏疾病进展的风险降低45.0%[10]。有研究表明，恩格列净可降低小鼠尿蛋白肌酐比值[29]。另一项纳入了51项随机对照试验的meta分析结果显示，SGLT2抑制剂具有显著降低T2DM患者尿蛋白的作用[30]。其机制是糖尿病状态下肾小管表面SGLT表达增强，从而增加氯化钠和葡萄糖重吸收，使到达致密斑的氯化钠水平降低，通过管球反馈，扩张入球小动脉，导致肾血流量增加，继而产生高滤过状态，损害肾小球；应用SGLT2抑制剂后通过抑制上述机制恢复肾小球血流动力学，改善肾功能[31]。

2.1.5降低血尿酸 血尿酸水平与2型糖尿病患者心血管风险呈正相关[32]。一项纳入62项随机对照试验共34 941例患者的meta分析结果显示，SGLT2抑制剂能显著降低血尿酸水平(加权均数差=-37.73 μmol/L)[33]。其机制目前尚不明了，结合部分研究结果猜想可能与尿中葡萄糖增加促进了尿酸排泄从而降低血尿酸水平有关[34]。

2.2SGLT2抑制剂对心脏的直接影响机制

2.2.1改善心室负荷 良好的心泵功能需心室前后负荷稳态支持。SGLT2抑制剂可减少原尿中钠离子(Na+)和葡萄糖重吸收，通过渗透作用产生利尿、排水作用[35]，从而降低心室前负荷。值得探讨的是，传统利尿剂并未观察到心血管结局获益，可能由于降低血容量可能会加重组织灌注不足。而相对于血容量减少，SGLT2抑制剂更多的是减少了组织间液量，在不影响灌注情况下降低前负荷[35]。除先前描述的降低血压外，SGLT2抑制剂还通过改善动脉硬化从而降低后负荷。CHERNEY等[36]研究表明，恩格列净可降低脉搏波速度。LEE等[37]发现，达格列净能改善2型糖尿病小鼠动脉僵硬度、内皮功能障碍和血管平滑肌功能障碍。毫无疑问，改善心脏前后负荷会产生显著的心血管获益。尤其对心衰患者的管理产生了积极影响，甚至可能打破现有的心衰治疗格局。

2.2.2改善心脏代谢 通过调整心脏能量供给和提高底物效率改善心脏能量代谢可能是SGLT2抑制剂获得心血管获益的又一机制[38-39]。在2型糖尿病和(或)心衰情况下心肌细胞过度依赖脂肪酸供能，脂肪酸代谢需更多的氧参与，其过程会产生更多自由基，中间代谢产物可能具有脂毒性，损害肌浆网钙摄取功能致心肌舒张功能障碍[39-40]。有研究表明，以酮体作为底物的代谢方式能使射血分数降低的慢性心衰患者获益[41]。SGLT2抑制剂可通过多种途径增加酮体β羟丁酸[40，42]，有学者假设，β羟丁酸可能成为心脏的一种替代能量来源，其供能可改善心功能，提高机械效率[43]。酮体供能对心脏的益处仍需进一步明确，但很可能在SGLT2抑制剂的心血管获益中发挥了积极作用。

2.2.3抑制心肌细胞Na+/氢离子(H+)交换 心衰状态下心肌细胞内Na+代偿性增加，通过Na+/钙离子(Ca2+)交换器的Ca2+内流增加肌浆网内钙水平，从而改善心衰[44]。然而，细胞内Na+、Ca2+升高也会导致心肌收缩功能减弱，增加心律失常的风险[45]。有研究发现，恩格列净通过抑制离体兔和大鼠心室肌细胞内Na+/H+交换器1(NHE1)，降低细胞内Na+和Ca2+，同时，增加线粒体Ca2+浓度，从而改善心肌收缩功能[46]。在其他SGLT2抑制剂的研究中也有类似发现[47]。鉴于心肌细胞中无SGLT2表达，故SGLT2抑制剂对NHE1的具体作用机制仍不明了。一项新的研究表明，SGLT2抑制剂可能通过抑制NHE1改善细胞脂肪毒性损伤，并减少二磷酸腺苷刺激的血小板活化，从而发挥稳定斑块、抑制血栓形成等作用[48]。抑制NHE1可能是SGLT2抑制剂实现心血管获益的另一种机制，但目前的研究未能完全揭示其具体作用方法，仍需进一步研究以明确。

2.2.4减少心肌纤维化 心衰的终末阶段改变是心肌纤维化，机制是心肌成纤维细胞和细胞外基质蛋白的沉积致心脏结构重塑[49]。有研究表明，恩格列净能显著改善糖尿病小鼠心肌纤维化[50]。具体机制可能为SGLT2抑制剂活化M2巨噬细胞，抑制心肌成纤维细胞分化，从而抑制胶原纤维合成，最终表现出减少心肌纤维化作用。另有研究表明，SGLT2抑制剂减弱转化生长因子-β1诱导的成纤维细胞活化，并减少细胞介导的细胞外基质重塑[51]。心肌纤维化是当前非常棘手的问题，如SGLT2抑制剂的抗心肌纤维化作用能得到进一步证实，那么将会对许多心血管疾病的治疗具有巨大作用。

3 小 结

SGLT2抑制剂作为一种新型的不同于传统的降糖药，具有独特的作用机制，其降糖疗效已被许多的研究肯定。而且SGLT2抑制剂在合并心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者中的获益也被诸多大型临床试验证实，甚至在无心血管疾病高危因素的患者中依然能降低心衰住院率。其独特的心血管获益机制可能包括降低危险因素(血压、体重、蛋白尿、尿酸等)，改善心脏前后负荷，调整心脏代谢，抑制Na+/H+交换，抗心肌纤维化等。但也有部分机制仍未得到公认，需进一步验证。当然可能还有更多未被明确的机制等待被发现。在未来，凭借其独特的心血管获益，SGLT2抑制剂可能不仅是内分泌医师手中的武器，更会成为心血管医师的法宝。尤其是在心衰治疗领域所展现出的效应，甚至可能打破如今的心衰治疗模式。如今达格列净的心衰适应证已被FDA批准，意味着其将成为治疗心衰的又一强大助力。