高脂蛋白a血症的相关治疗进展

石惠薇 热娜提·肉孜 刘硕霖 吴娜琼

(中国医学科学院 北京协合医学院 国家心血管病中心 阜外医院内分泌与心血管代谢中心，北京 100037)

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是一种由肝细胞合成的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)样颗粒，由1个载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)100分子和1个与纤维蛋白原结构相类似的高分子量糖蛋白载脂蛋白a[apolipoprotein(a),apo(a)]分子共价相连而构成。血浆Lp(a)浓度的主要决定因素是apo(a)的大小，其关联于kringle环状结构域Ⅳ2的拷贝数，LPA基因主要通过改变KⅣ2的拷贝数，影响apo(a)的分子大小，进而决定血浆中Lp(a)的直径与浓度的多样性。Lp(a)可通过沉积于动脉内膜而加快粥样硬化、血栓形成和泡沫细胞形成[1]。有研究证实血浆Lp(a)水平是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)和钙化性主动脉瓣疾病的独立危险因素[1]。指南建议Lp(a)>50 mg/dL(100～125 nmol/L)是风险显著增加的阈值[1]。降低Lp(a)水平是降低ASCVD或钙化性主动脉瓣疾病风险并改善预后的重要策略。然而让人失望的是，传统的降脂疗法如他汀类药物不能显著降低Lp(a)水平[2-8]。烟酸虽然可有效降低Lp(a)水平，但却没有心血管获益[9-13]。对于Lp(a)水平极高或严重心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的患者，脂蛋白分离术(lipoprotein apheresis，LA)是一个可选择的方法[14-21]。新型的治疗手段如米泊美生、洛美他派及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂可降低Lp(a)水平[22-30]，同时，有证据表明，正在研发中的apo(a)反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，ASO)可有效大幅降低血浆Lp(a)水平[31-33]。因此，现针对传统降脂疗法与新型疗法对Lp(a)水平的影响做一综述。

多项证据证明高脂蛋白a血症与ASCVD的患病风险增高有关[1]。欧洲心血管协会/欧洲粥样硬化协会推荐将Lp(a)作为有中等风险或有早发CVD家族史患者的风险分级因素[1]。对于两个大型流行病学研究(哥本哈根心脏研究与哥本哈根总体人群研究)的分析发现，当Lp(a)血浆水平增高10倍时，主动脉瓣钙化的危险比为1.4(95%CI1.2～1.7)，并且在总体人群中，Lp(a)>90 mg/dL时主动脉瓣狭窄风险增高3倍[34]。此外，最近研究表明更高的Lp(a)水平预测主动脉瓣狭窄进展更快及主动脉瓣狭窄相关事件增加，包括主动脉瓣置换与心源性猝死[35]。

早期认为Lp(a)>30 mg/dL是预测心肌梗死风险的阈值[36]，近期一项纳入36项前瞻性研究126 634例参与者的荟萃分析发现Lp(a)与冠心病风险有对数线性关系，并且在Lp(a)>24 mg/dL时风险显著增加[37]，而加拿大心血管协会2016成人血脂异常管理指南仍将Lp(a)>30 mg/dL认定为异常值[38]。

1 传统降脂疗法对血Lp(a)水平的影响

饮食、运动与传统的降脂药物如他汀类药物等对Lp(a)浓度影响很小[2-8]。他汀类药物并不降低Lp(a)水平，因为LDL受体被认为在Lp(a)清除中无作用或仅有微小的作用[39]。在随机对照试验中，普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀将Lp(a)水平升高了8.8%～20%[2-6]。ASTRONOMER研究表明，112个轻至中度主动脉瓣硬化并接受40 mg/d瑞舒伐他汀治疗的患者，在3.5年的随访期间其Lp(a)升高了20%，并且他汀类药物并未能减慢主动脉瓣硬化的进展[7]。PROXI研究显示在120例高脂血症患者中使用普伐他汀40 mg或阿托伐他汀80 mg会使Lp(a)增高26%[8]。REVERSAL研究与MIRACL研究显示，使用普伐他汀40 mg与阿托伐他汀80 mg分别使Lp(a)升高14%和8.8%[2-3]。

有大量的证据证明烟酸可以使Lp(a)水平降低20%～40%。AIM-HIGH试验证明缓释烟酸可分别降低总体人群和95分位人群中Lp(a)幅度为21%和64%，然而，其并不能减少低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)控制很好的患者的CVD风险[9]。尽管基线平均Lp(a)水平为33.8 nmol/L，但基线与随访Lp(a)水平与两个治疗组中心血管风险增加均有关，这表明烟酸参与他汀类药物治疗后，LDL-C水平非常低的患者的残余心血管风险降低[9]。在HPS2-THRIVE研究[12]中，烟酸-拉罗皮兰在基线Lp(a)水平为(66±85)nmol/L的人群中降低Lp(a)的幅度为12 nmol/L以及总体人群中平均下降百分比为31%，而在Lp(a)水平处于最高五分位值的人群中，Lp(a)水平降低了34 nmol/L，平均降幅百分比为18%。由烟酸-拉罗皮兰降低的Lp(a)随着基线Lp(a)五分位值的增长从36%减弱到了18%，甚至随着减少的Kringle Ⅳ(KⅣ)五分位值减弱得更多，从最高五分位KⅣ范围的50%降到了最低KⅣ范围的16%。HPS2-THRIVE研究证明了如下趋势：随着KⅣ范围的增长，降幅会更大，而随着基线Lp(a)水平的升高，降幅会更小。这种现象部分可由如下事实解释：Lp(a)水平主要由apo(a)亚型和apo(a)亚型大小决定，同时又主要由KⅣ拷贝数决定，说明烟酸-拉罗皮兰对更大的apo(a)亚型Lp(a)分子有更大的作用。HPS-THRIVE-2研究也证实烟酸-拉罗皮兰不会显著降低主要心血管不良事件。一个可能的解释是上述两项研究入选人群基线Lp(a)水平较低，其结果是降低Lp(a)相关的CVD风险只有很少的益处。纳入14项随机对照试验的荟萃分析显示烟酸缓释剂可使Lp(a)降低23%，并且与剂量无关[10-11]。烟酸降低Lp(a)水平的机制可能是通过抑制apo(a)的合成以及ApoB100的合成[12]。然而，烟酸缓释剂和烟酸-拉罗皮兰因其无显著心血管益处及具有显著的副反应已在欧洲等国家退市。

LA是针对严重Lp(a)血症或家族性高胆固醇血症的一种治疗手段，可降低Lp(a)水平为60%～70%，且安全性和耐受性好[14-21]。德国和英国透析指南同时建议将Lp(a)>60 mg/dL作为阈值。Khan等[16]进行了关于LA的单盲随机对照试验，对20例基线Lp(a)水平为(110.00±60.67) mg/dL的患者进行每周一次LA并持续三个月，结果发现Lp(a)降低67.9 mg/dL以及平均降幅为61.8%。同时发现LA会增高心肌灌注定量储备，降低粥样硬化负担，提高运动能力，改善生活质量和症状。该研究是第一个也是唯一一个探索LA对Lp(a)>50 mg/dL患者的影响的随机对照试验。前瞻性观察性研究[17]也对基线Lp(a)为104.9 mg/dL的170例高脂蛋白a血症和进展性CVD的患者进行持续两年的LA，发现Lp(a)水平降低39.5 mg/dL。LA被认为是对高脂蛋白a血症患者的有效治疗手段，因在一年或两年的LA治疗后主要心血管不良事件会显著降低[18]。对德国GLAR的回顾性分析发现，在120例定期行LA的高脂蛋白a血症和CVD患者中，Lp(a)降低73%以及CVD事件减少[19]。另一项研究发现21例高脂蛋白a血症和冠状动脉疾病患者经LA治疗后，Lp(a)水平降低57%，但对CVD事件无显著影响[20]。LA的机制是通过体外移除含ApoB100的脂蛋白，如LDL-C和Lp(a)，并且其对Lp(a)水平升高的患者心脏微血管灌注和内皮功能有好的影响[21]。然而，LA因其有创、持续和昂贵的特性，并未能在大多数国家开展或医疗保险机构报销，因此其广泛应用受到限制。

2 新型及正在研发的降Lp(a)药物

米泊美生是第二代的ASO，可阻止含ApoB100的脂蛋白合成，如Lp(a)和OxPl-ApoB，同时不会影响apo(a)的合成。对于Lp(a)升高的患者，米泊美生可作为一种特殊的治疗选择，其已被证明可降低Lp(a)水平达24%。Raal等[22]评估了米泊美生在51个杂合子高胆固醇血症患者中的效果。发现每周200 mg米泊美生可将Lp(a)水平从基线值58 mg/dL降低至20 mg/dL，平均降幅为31.1%。Stein等[23]观察了124例杂合子家族性高胆固醇血症患者应用米泊美生的效果，结果提示米泊美生可将基线值为45 mg/dL的Lp(a)水平降低至35 mg/dL，平均降幅为21.1%。洛美他派，一种微粒体的甘油三酯转运蛋白抑制剂，有研究观察了其在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的降低Lp(a)的作用[24]，结果发现治疗26周后Lp(a)降低15%，56周后降低19%。洛美他派对Lp(a)代谢的作用可能是通过抑制肝脏分泌含ApoB的脂蛋白，但在第78周时无显著的Lp(a)下降，其原因不明。

研究发现PCSK9 R46L功能缺失变异与Lp(a)水平降低有关[25]，所以认为PCSK9通过LDL受体来促进血浆Lp(a)的清除，LDL受体与PCSK9抑制剂的降Lp(a)效果有关，PCSK9抑制剂可显著降低循环LDL-C以及Lp(a)水平(约30%)[26-29]。如在ODYSSEY研究[26]中，每两周一次alirocumab 150 mg连续24周可将基线中位数为22.2 mg/dL的Lp(a)降低29.3%。此外，ORION-1研究[30]表明，inclisiran，一种化学合成的小干扰RNA，可以和编码PCSK9的mRNA结合，阻止PCSK9翻译，使Lp(a)和LDL-C连续降低。在单剂量给药时，200 mg组Lp(a)平均降幅为14.3%，300 mg组平均降幅为14.3%，500 mg组平均降幅为18.2%。而在双剂量给药时，100 mg组Lp(a)平均降幅为14.9%，200 mg组平均降幅为17.3%，300 mg组平均降幅为25.6%。

最具前景的有关降Lp(a)的新药物，其研发已经到了临床前期试验阶段，如针对apo(a)的ASOs。针对apo(a)的ASOs皮下注射后，与血浆蛋白结合进入肝细胞，阻止apo(a)分泌。ISIS-APO(a)Rx是第二代的ASO，结合于apo(a)的编码mRNA，并导致apo(a)的mRNA由核糖核酸酶RNase H1降解，并抑制apo(a)的生产，最终降低循环Lp(a)浓度[31]。针对apo(a)的ASOs降低Lp(a)最有效，约降低62%。针对apo(a)的ASOs的一期临床研究在Lp(a)≥25 nmol/L(10 mg/dL)健康志愿者中完成[31]。发现50～400 mg的ISIS-APO(a)Rx对Lp(a)浓度无影响，而累计600 mg ISIS-APO(a)Rx可使Lp(a)降低39.6%，1 200 mg ISIS-APO(a)Rx可降低59.0%，1 800 mg ISIS-APO(a)Rx可降低77.8%，其基线Lp(a)水平为105.0 nmol/L，并且APO(a)Rx的降Lp(a)效果呈剂量依赖性。其中1例使用1 800 mg ISIS-APO(a)Rx的患者Lp(a)水平下降88%。在多剂量队列中，在给予ISIS-APO(a)Rx后也显著降低平均OxPl-ApoB百分比。ISIS-APO(a)Rx的二期临床研究[32]共纳入64例Lp(a)浓度升高的患者，并根据Lp(a)水平将其分为两个队列(队列A：125～437 nmol/L；队列B：≥438 nmol/L)，发现IONIS-APO(a)Rx(在12周内总共2 400 mg的剂量)便得Lp(a)在队列A平均降幅为66.8%，队列B平均降幅为71.6%。对58例Lp(a)≥75 nmol/L的健康志愿者应用IONIS-APO(a)-LRx，(一种由肝细胞特有的配体-结合ASO)，单次剂量IONIS-APO(a)-LRx给药可显著降低Lp(a)水平，10 mg、20 mg、40 mg、80 mg和120 mg组的Lp(a)平均降幅分别为26.2%、33.2%、43.5%、78.6%和85.3%。并且多剂量IONIS-APO(a)-LRx给药可显著降低Lp(a)水平，10 mg、20 mg和40 mg组的Lp(a)平均降幅分别为66%、80%和92%。

总之，高脂蛋白a血症显著增加CVD风险，寻求有效降低血浆Lp(a)水平的药物具有重大的临床意义。传统的降脂疗法包括他汀类药物以及烟酸类药物均不能通过有效降低Lp(a)水平来实现减少主要心血管不良事件的目的，LA疗法是目前传统降脂疗法中最有效的方法，其在降低血浆Lp(a)水平的同时减少主要心血管不良事件。其他降Lp(a)的新型药物主要包括米泊美生、洛美他派及PCSK9抑制剂等，它们均不是主要针对Lp(a)的治疗药物，而是在治疗高胆固醇血症的同时表现出降Lp(a)的效果。正在研发的针对apo(a)的ASOs已显示其有效大幅降低血浆Lp(a)水平的效果，进一步的终点事件研究正在进行中，期待这类针对apo(a)的ASOs能够早日应用于临床。