DNA胞嘧啶的甲基化与去甲基化进展

宋星睿， 凌晓婷， 赵楚斌， 赖玮毅， 汪海林

(1.中国科学院生态环境研究中心，北京 100085；2.国科大杭州高等研究院，浙江杭州 310024)

1 DNA甲基化

表观遗传修饰，主要是指研究非DNA序列变化的其他途径与机理所引起的可遗传性的基因表达改变[1,2]。DNA甲基化是一类较为重要的表观遗传修饰，除此外还有组蛋白修饰以及多种小RNA等其他方式[3 - 5]。DNA甲基化一般是由DNA序列中的胞嘧啶、腺嘌呤的C或N上的H被CH3所替代，而形成甲基化修饰[3 - 5]，如5-甲基胞嘧啶(5-Methylcytosine,5mC)、N6-甲基腺嘌呤(N6-Methyladenine,6mA)、N4-甲基胞嘧啶(N4-Methylcytosine,4mC)。5mC是哺乳动物基因组DNA中含量最高的甲基化修饰，占总胞嘧啶的3%～5%[6]。DNA 5mC修饰主要发生在DNA序列上胞嘧啶接着鸟嘌呤出现的位点，称为CpG位点(CpG sites)。哺乳动物DNA C5-胞嘧啶甲基化转移酶有3种：DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。在胚胎发育过程中，DNMT3a和DNMT3b将两条链均不含5mC的DNA甲基化，从头建立DNA的甲基化，被称为从头甲基化酶(denovoMethyltransferase)；而DNMT1则倾向于甲基化双链DNA中半甲基化CpG位点，这一甲基化过程发生在DNA半保留复制中，将新链甲基化，维持了该DNA原本的甲基化状态，因此DNMT1被称为维持甲基化转移酶(Maintenance Methyltransferase)。此外，在啮齿动物中还存在一种从头甲基化酶DNMT3c，在精子生成过程介导雄性生殖细胞的逆转录转座子的启动子甲基化[7]。

组织内DNA甲基化的分布与丰度，可用于某些疾病的诊断与治疗，目前DNA甲基化分析已开始应用于临床诊断。例如，进食障碍(Eating Disorders，ED)与内稳态通路DNA异常甲基化有密切的联系，预期DNA甲基化的分析和表征有助于发展更有效的ED的治疗方法[8]。在癌症的诊断上，DNA甲基化也可作为肿瘤诊断及预后康复的标记物[9]。……