利拉鲁肽通过cAMP/PKA/CREB 通路干预2型糖尿病大鼠骨质疏松的机制研究*

崇显瑾， 杨历新

（青海省人民医院内分泌科，青海西宁810007）

2 型糖尿病性骨质疏松（diabetic osteoporosis，DOP）是大多数糖尿病患者的严重并发症之一，临床症状以全身性骨显微结构受损、骨密度降低、骨量减少、骨强度减弱等为主，会大幅增加患者骨折风险［1-2］。高血糖可刺激活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量产生释放，诱导氧化应激水平显著升高，导致骨组织损伤及骨流失，是DOP的主要致病机制，减轻氧化应激，可改善糖尿病大鼠骨质疏松症状［3-4］。环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）是细胞内调控过氧化与应激反应的经典信号途径，刺激其激活，可降低二氯乙酸诱导的氧化应激，起到神经保护作用，还可促进成骨细胞增殖和分化，改善骨质疏松症［5-6］，因而刺激cAMP/PKA/CREB 信号转导是一种很有前途的DOP 防治手段。利拉鲁肽是经典的胰高血糖素样肽1 类似物，可有效促进胰岛素合成分泌，降低血糖，增加DOP大鼠骨密度，改善其骨质疏松症状［7-8］，但利拉鲁肽治疗DOP的明确分子机制仍鲜有详尽报道，本项工作通过构建DOP 大鼠模型分析利拉鲁肽通过cAMP/PKA/CREB通路干预2型糖尿病大鼠骨质疏松的机制。

材料和方法

1 动物

70 只 SPF 级 SD 雌性大鼠，6～7 周龄，体重 180～220 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号为SCXK（京）2019-0008。所有大鼠在本院动物房中适应饲养，房内环境保持通风良好及清洁、安静，大鼠自由饮水进食，温度设定为23～26 ℃，相对湿度设定为52%～57%，12h/12h明暗循环照明。

2 主要试剂及仪器

利拉鲁肽（国药准字J20160037）购自诺和诺德公司；PKA 抑制剂N-［2-（对溴甲酰氨基）乙基］-5-异……