Gremlin促血管生成作用的研究进展

谢宇欣 综述 石国庆 审校

遵义医科大学附属医院，贵州 遵义563000

血管生成是由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管，包括一系列步骤：(1)原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移；(2)内皮细胞向刺激方向迁移；(3)位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。所有这些步骤均由生长因子、细胞和细胞外基质间的相互作用所调控。血管生成在各种生理和病理条件下起着关键作用，如损伤修复、炎症、肿瘤生长等。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在血管形成中发挥特殊作用。在发育成熟组织的生理性血管新生(如子宫内膜增殖)和病理性血管新生(如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变、早熟等)过程中，VEGF作用最为重要。VEGF受体包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，三者均属于酪氨酸激酶受体。VEGF-VEGFR是血管生成的经典途径信号通路。而近年来的研究发现Gremlin是一种新型的VEGFR2激动剂，因此，Gremlin作为一种新型促血管生成因子，Gremlin-VEGFR2是血管生成的非经典途径信号通路。本文就Gremlin通过VEGFR2途径促血管生成作用的研究进展做一综述。

1 Gremlin的结构与功能

1.1 骨形态形成蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)拮抗剂Gremlin基因在物种间高度保守，属于胱氨酸结超家族，其编码3种蛋白质，分别为Gremlin-1、Gremlin-2、Gremlin-3。Gremlin-1是一种由骨髓间充质干细胞分泌的BMP拮抗剂，通过抑制BMP/Smad信号通路，调节胚胎发育过程中器官体征的形成以及骨骼发育，也可抑制肿瘤干细胞分化。有研究发现BMP-Gremlin信号通路在肾脏和尿路的胚胎发育、成骨细胞分化、肾功能和纤维化疾病进展中起了重要作用[1]，比如后肾间充质中需要大量的BMP-4抑制剂Gremlin-1来促进输尿管芽的生长和上皮分支的形态发生[2]。……