心脏受累的ANCA相关性血管炎研究进展

李乃荣，龙安雄综述 马顺高审校

1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000；

2.云南省大理白族自治州人民医院，云南 大理 671000

近年来随着抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)的研究不断深入，心脏受累的报道也层出不穷，更新了过去认为AAV仅累及小血管的观点。更有研究认为严重的心脏受累可能成为影响患者死亡预后的高危因素。我国学者张清等[1]团队研究表明，心脏病变尤其是心脏瓣膜病变、心衰等是AAV患者死亡的高危因素。其心脏受累表现如瓣膜病变、心肌病、新近发生早搏、大咯血等发生率显著升高。心血管受累是影响AAV患者死亡的独立危险因素，与未发生心血管受累的患者相比，发生心血管受累者死亡风险增加了4.811倍[2]。虽然心血管受累比例相对肺及肾脏较少，一旦出现，若不及时诊治，后果严重。凡是有心脏受累证据(心电图、心脏彩超、心脏磁共振成像、冠脉造影、心肌活检等)的AAV患者病死率明显升高[3]。因此，临床上应重视对AAV患者常规心脏受累的筛查。

1 流行病学

三种类型的AAV心脏病变发生率不相同。各亚型报道的患病率差异很大，主要取决于疾病是否活动及检查手段。其中MPA的心脏受累发生率最低(3.3%～13.0%)。EGPA心脏受累的发生率变化大且最为常见(11.2%～92%)[4-5]，GPA的心脏受累发生率波动在6%～86%，由于大多数临床实践主要基于临床表现而没有详细的心脏影像学检查，因此心脏受累可能被忽视。

2 三种类型AAV心脏受累临床表现

2.1 嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)EGPA是AAV中最少见的一种亚型，但它的心脏损害最为常见。EGPA引起的心脏损害普遍认为是浸润性嗜酸性粒细胞释放的细胞毒性颗粒蛋白对心肌造成损伤、冠脉血管炎炎引起冠状动脉痉挛或闭塞导致心肌损伤而表现为心肌缺血及心律失常。心脏受累多表现为心包炎、心肌炎、心衰、心律失常、瓣膜性心脏病、心内血栓形成[6-7]。其中心肌病和心包炎是最常见的临床形式。在所有EGPA病例中，有50%的死亡率与疾病的心脏表现有关[8]，EGPA患者心脏受累比其他器官受累更为严重。EGPA临床上明显的心脏疾病症状很少见，而亚临床心脏受累可能被忽视。研究显示无症状患者仍有45%的患者基线心脏评估异常[9]。一项针对62例EGPA并伴有心脏受累患者的荟萃分析显示：在EGPA患者中有77.4%的患者心肌标志物异常，68.5%的患者心电图异常(多为ST-T改变)；96.8%的患者超声心动图检查异常(最常见左室收缩功能异常，其次是心包积液和心内血栓)；46.8%的患者进行了心脏磁共振(CMR)检查，所有患者均异常[10]。他们得出结论：EGPA可能会累及心脏的任何部位并强调了对EGPA患者心脏评估的必要性。先前的法国血管炎研究小组对383例EGPA患者长期随访，致命的心脏事件发生在EGPA诊断后的中位时间14个月，突出了心脏损害的潜在后期后果以及连续和完整的心血管评估的重要性[11]。与超声心动图相比，CMR检测EGPA患者心脏受累具有较高的敏感性和预后价值。已被证实是检测EGPA患者心肌受累的一种更好的无创方法。且CMR中T1作图对于检测血管炎患者的亚临床纤维化和炎症也很有价值[12]。T2加权成像可能有助于区分活动性炎症(有水肿)和纤维化[3]。可密切监视和有针对性的干预心脏并发症风险较高的患者。二维斑点追踪超声心动图(STE)是一种新兴的超声检查技术，能够通过分析在二维图像上识别的斑点运动来评估心肌功能。在EGPA中，STE对显示左心室收缩功能障碍很敏感[13]。研究证明，EGPA在疾病早期诊断至关重要，早期治疗可以逆转心脏疾病或使疾病缓解[14]。尽管EGPA被认为是与ANCA相关的系统性血管炎，但只有40%～60%的EGPA患者是ANCA阳性(主要是抗髓过氧化物酶)，ANCA阴性的EGPA患者更有可能出现心脏异常，而ANCA-阳性患者更常患有周围神经病、耳鼻喉科表现、肾脏受累和皮肤紫癜[15-16]。一项回顾性研究分析EGPA患者心脏受累特征[17]：在11例EGPA病例中有55%的患者存在心脏受累，在心脏受累的患者中有83.3%的病例ANCA呈阴性。该研究建议当ANCA呈阴性时使用组织病理学检查明确诊断，迟发性哮喘和嗜酸性粒细胞增多可辅助诊断。以往文献总结EGPA患者心脏受累具有以下特点[7-8，18]：发病年龄普遍较小，嗜酸性粒细胞计数更高(心脏受累的最佳临界值为3.66×109/L)。使用伯明翰血管炎活性评分(BVAS)评估的疾病活动性更高以及预后较差，而ANCA多数是阴性。此外，在临床实践中，很难区分高嗜酸性粒细胞综合征(HES)和EGPA，它们具有相似的临床特征，例如外周血嗜酸性粒细胞增多，鼻旁鼻窦炎以及急性或慢性嗜酸性粒细胞肺受累，HES通常发生在没有过敏性疾病病史的患者中，在诊断过程中需要进行骨髓检查和FIP1L1-PDGFRa融合基因检测。

2.2 肉芽肿性多血管炎(GPA)GPA患者心脏损害多表现为心包炎、心肌炎、也有冠状动脉血管炎、瓣膜异常、心肌梗塞、心力衰竭[19-21]。其中心包炎和冠状动脉炎最常见(占所有心脏病例的50%)。法国血管炎研究小组对31例新诊断或复发的GPA患者进行了心脏磁共振成像(CMRI)，31例患者中有19例(61%)在CMRI上观察到至少一种异常，4例(13%)左心室射血分数受损，左心室壁运动异常11例(35%)，8例(26%)出现心包炎[22]。可见GPA患者亚临床心脏受累病例较多。一项针对85例GPA患者的超声心动图研究报道了73例(86%)患者出现异常，在这73例患者中的26例(36%)病变似乎与GPA直接相关；在这26例患者中发现17例(65%)室壁运动异常，其中13例(50%)左室收缩功能不全和射血分数降低，有5例(19%)报道有心包积液，其他发现包括瓣膜炎、左心室室壁瘤等。该研究表明经超声心动图检查发现GPA患者伴有心脏受累时死亡率明显增加[23]。由于肉芽肿性多血管炎患者心脏受累通常无临床症状，因此临床实践中应对病情活动的患者进行超声心动图筛查可能具有临床价值。先前的研究通过对病例报道的统计分析，AAV患者的心脏瓣膜受累多见于GPA。AL-HABBAA等[24]对36例报道有瓣膜受累的GPA病例进行了回顾分析，主动脉瓣受累15例(41.7%)，而二尖瓣受累9例(25%)。9例(25%)患者报道了主动脉瓣和二尖瓣合并病变，其中只有6例(16.7%)患者病情好转或至少未表现出恶化，而其余大多数病例则需要更换瓣膜，提示定期对GPA患者常规超声心动图检查，警惕GPA患者的任何心脏瓣膜病变。当血管炎累及心内膜及瓣膜时其症状类似于感染性心内膜炎，早期的诊断和识别至关重要。UIJTTERHAEGEN等[25]报道2例由GPA引起的急性瓣膜性心脏病患者，超声心动图显示严重的主动脉瓣关闭不全，主动脉瓣小叶及周围组织增厚，提示可能是感染性心内膜炎。排除其他感染源后进行紧急外科瓣膜置换手术，术中发现的结果并未显示出感染性心内膜炎，而是瓣膜和周围组织的严重炎症变化。病理活检显示弥漫性急性和慢性炎症性坏死和坏死性肉芽肿，在排除感染原因后考虑与GPA相关。亚急性感染性心内膜炎诱发肾小球肾炎的血清学检查可引起的血清中ANCA抗体假阳性，易被误诊为AAV。因此，临床实践中需要仔细鉴别诊断GPA患者的心内膜病变是与血管炎相关还是纯粹的感染性心内膜炎。

2.3 显微镜下多血管炎(MPA) 关于显微镜下多发性血管炎(MPA)心脏受累的研究有限。一项前瞻性研究分析了132例AAV患者，其中128例(97%)为显微镜下多血管炎(MPA)，据报道26例(19.7%)发生了心脏损害，其中12例(46.15%)患有心包炎/心包积液，9例(34.6%)患有慢性心力衰竭/心肌病，1例主动脉瓣关闭不全，1例发生心律不齐[26]。在本研究中尚未说明采用的检查手断。在一项应用核磁共振血管成像(MRA)和对比增强MRI评估39例血管炎患者的冠状动脉和心肌的研究中，显微镜下多血管炎患者(MPA)16例，在4例患者中检出冠状动脉瘤，14例患者检出冠状动脉扩张；另外，使用对比增强MRI显示2例患者心肌坏死[27]。事实上，有6例患者在病程期间出现心脏受累表现，具体地说，1例MPA患者在心血管MRI评估后的第2天出现严重的胸痛，临床实验室评估未发现心电图改变，但患者心肌酶明显升高；另外5例患者报告在劳累时有心绞痛。此外，MPA患者可见不稳定型心绞痛伴蛛网膜下腔出血和非感染性内膜炎的病例报道[28-29]。目前普遍认为MPA的心脏损害是ANCA直接累及所致，仍需要对MPA进行大样本的研究，以评估MPA的心脏受累情况。

3 AAV心血管损害的治疗

目前，糖皮质激素联合免疫抑制剂(多为环磷酰胺)仍然为AAV患者的标准治疗方案。临床实践中应以治疗原发病为主，同时应针对心血管损害的情况进行评估和治疗，若仅将治疗重点放在心脏症状上而忽略对其原发疾病的治疗，效果可能不佳。SAKUTA等[30]曾报道1例继发于EGPA的心内膜炎患者，类固醇治疗后10 d后左心室的附壁血栓完全消失，而MASAKI等[31]的病例报道显示，未采用类固醇治疗时需要90 d的抗凝治疗才能使附壁血栓消失，这表明积极治疗原发病可能会获得更好的临床效果。但是，当心脏受累严重时临床需要采用外科手术，大多数基于GPA的主动脉瓣反流患者需要进行手术修复，比如最近对GPA患者中瓣膜受累病例报告[24]。当主动脉瓣受到影响时，有66.7%的病例进行了主动脉瓣置换，此前，一项回顾性分析显示，9例伴有严重心脏受累的EGPA患者接受了原位心脏移植手术[34]，尽管预后良好，但该报道强调早期及时使用皮质类固醇和环磷酰胺治疗可能会恢复心脏功能。

4 结语

综上所述，经影像学检查AAV患者心脏受累较频繁、预后较差。且大部分患者临床症状隐匿，易被漏诊或误诊。因此，临床医师需要关注AAV患者的心脏受累情况，重视AAV患者常规心脏受累的筛查(包括心电图、超声心动图、心脏磁共振成像)。必要时可行心肌活检以明确诊断，对患者早期诊断、及时治疗以改善其预后。