洁净区粒子监测系统的设计及应用

孙燕

[摘    要]药品与民生息息相关，通过对制药过程中洁净度的监测，达到保证药品质量与卫生的目的。文章根据案例进行数据分析，评估环境质量容易产生波动的具体工段与原因，从而帮助企业进一步完善生产操作章程，提高药品无菌度。

[关键词]GMP;环境;粒子;监测

[中图分类号]TL751 [文献标志码]A [文章编号]2095–6487（2021）09–0–03

[Abstract]Medicines are closely related to people's livelihood. The cleanliness of the pharmaceutical process is monitored to ensure the quality and hygiene of medicines. And based on the case data analysis， to evaluate the specific work sections and reasons that the environmental quality is prone to fluctuate， so as to help enterprises to further improve the production operation regulations and improve the sterility of drugs.

[Keywords]GMP; environment; particles; monitoring

1 概述

隨着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（Good Manufacturing Practice，GMP）的颁布与实施，国家建立了与国际接轨的药品生产管理体系，使药品的质量得到了进一步保障。

环境监测是此次GMP修订的重要方向，也是评估洁净区环境质量能否得到有效控制的重要手段。因此，空气悬浮粒子作为环境监测的重要组成部分，必须得到有效监测。

根据2010版GMP“附录1：无菌药品”，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求，增加了在线监测的要求，特别是提出了对洁净区的空气悬浮粒子要进行静态和动态的监测。

2 洁净度等级分类

新版GMP里洁净区被划分为A、B、C、D四个等级，与ISO 14644标准的对应关系如下。

A级：ISO4.8—动态/静态均为百级;

B级：ISO5—静态百级，动态万级;

C级：ISO7—静态万级，动态十万级;

D级：ISO8—静态十万级。

其中，A级为高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶区、与无菌制剂直接接触的敞口包装容器区域、及无菌装配或连接操作的区域[2]，应当进行悬浮粒子动态监测。

B级为A级区所处的背景区域，可采用与A级区相似的悬浮粒子监测系统。

C级和D级为无菌药品生产过程中重要程度较低的洁净区域，必要时进行悬浮粒子动态监测。

以上各等级的空气悬浮粒子最大允许数见表1。

根据规范，需监测0.5 μm和5.0 μm的粒子。因为0.5 μm的粒子代表着环境的洁净等级，但5.0 μm的粒子预示着有微生物污染的可能性，即微生物可能会粘附在这些粒子上形成菌落及菌落团漂浮于空气中。

3 悬浮粒子采样点数

国标GB/T 16292—2010《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的的测试方法》[3]中规定了悬浮粒子最少采样点的数目，可根据以下两种方法中任选一种。

（1）利用公式计算：NL=，式中，NL为最少采样点数（四舍五入为整数）;A为洁净室或洁净区的面积，m2。

（2）最少采样点数，见表2。

实际上，在确定采样点的数量及具体位置时，还应根据产品的种类及生产实际情况，通过对产品在不同位置发生污染的风险评估来加以确定，不能单凭面积来决定。因此，采样的位置基本都处于风险最高，最容易受到污染的暴露位置：如药品暴露位置，容器暴露位置，生产暴露位置等。

4 粒子在线监测系统

4.1 系统结构

洁净区关键区域须安装粒子在线监测系统，实现悬浮粒子的动态监测。系统包括：粒子计数器、控制系统、真空系统、动力系统、通讯系统等。粒子采样点的位置及数量，需基于风险评估研究，覆盖到所有关键区。其系统如图1所示。

该系统实现了洁净室相关指标的动态监测，监测到的数据可以在系统中显示、报警及存储;同时自动对数据进行处理，生成表格，并绘制出相应的曲线变化趋势，通过直观形象的曲线图形，反映洁净室内粒子随时间的变化情况。

4.2 系统安装

（1）采样点的位置应避免回风口附近，也不能放置在关键点的正上方，因为关键点需要正上方的空气来保护;更不能太靠近关键点，因为生产操作时会产生很多粒子，可能是液体或粉末的原材料，也可能是灌装机摩擦时产生的粒子，这些粒子会干扰对环境监测的判断。因此，采样点一般设置在距离关键点0.3m的位置，这个位置正好是一个高效过滤器的宽度，可以反应同一片层流环境下的情况。

（2）采样点的高度离关键点越近越好，但不能对正常生产造成干扰。一般布置在距离地面0.8～1.5m或操作平台的高度。

（3）真空泵系统由于噪声大、振动性强，一般吊装于关键区上方的吊顶内。真空泵一用一备，故障时自动切换，以保证数据的连续性、完整性。

（4）采样管必须干净，严禁渗漏。采样管的长度应根据仪器的允许长度，一般在1m以内。

（5）采样管不应有局部掐捏，应尽量少弯头，可以盘管设计，以减少压损。

5 西林瓶水针案例

5.1 粒子监测动态数据

以下为一个西林瓶水针项目的粒子在线监测系统的数据记录，监测范围为无菌灌装区域（B+A级），关键采样点为：加塞、进瓶、灌装、扎盖、胶塞灭菌出口及B级背景区，见表3～表5所示。

5.2 数据分析

5.2.1 加塞

①≥0.5 μm的粒子数符合表1动态标准。

②≥5.0 μm的粒子数在开门及胶塞补充时，因胶塞振动、摩擦等因素超标，不符合表1动态标准，其他时间粒子水平正常。

5.2.2 進瓶

①≥0.5 μm的粒子数符合表1动态标准。

②≥5.0 μm的粒子数在开门时超标，不符合表1动态标准，其他时间粒子水平正常。

5.2.3 灌装

①≥0.5 μm的粒子数符合表1动态标准。

②≥5.0 μm的粒子数在开门时超标，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0 μm的悬浮粒子出现不符合动态标准的情况产生[2]，其他时间粒子水平正常。

5.2.4 扎盖

①≥0.5 μm的粒子数在正常作业时超标，不符合表1动态标准，其他时间粒子水平正常。

②≥5.0 μm的粒子数在正常作业及开门取培养基时超标，不符合表1动态标准，其他时间粒子水平正常。

扎盖过程中，由于器械振动，铝盖与转盘摩擦，铝盖相互之间碰撞等因素，会产生大量微粒[2]。这些微粒可能导致了监测数据受到干扰，因此，粒子数不符合表1静态/动态标准。

5.2.5 胶塞灭菌出口

①≥0.5 μm的粒子数符合表1动态标准。

②≥5.0 μm的粒子数符合表1动态标准（过程中无移动灭菌胶塞储存桶的操作）。

5.2.6 B级背景区

粒子数水平在正常允许范围内波动。

5.3 案例小结

整个灌装过程中，悬浮粒子监测系统所测得的粒子数变化趋势与员工停工排障、打开隔断门等操作同步吻合，能实时反应被测区域粒子数的变化。

但由于灌装、扎盖的工艺特殊性，会产生粒子或液滴，因此该工段作业时的动态粒子数据超标不可避免，不能排除假阳性超标，其余时间符合GMP标准，生产环境总体处于洁净、可控状态。

6 结束语

药品的质量问题关系着每一个人的健康。药品生产企业应清楚地认识到，在不符合GMP条件下生产无菌药品，会降低产品的无菌度;而受到污染的无菌药品一旦流入市场，会造成严重的危害，甚至危及患者的生命。因此，生产企业必须完善质量管理体系，以确保最终产品的质量符合GMP要求。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写.药品GMP指南.厂房设施与设备：厂房，水系统，空调净化系统[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[2] 沈强，王丽芳，曾世清.洁净室粒子监测在线系统设计方案探讨[J].中小企业管理与科技，20120（3）：284-284.

[3] 魏嵬，叶涛，张颖聪，等.悬浮粒子在线监测系统设计实例[J].洁净与空调技术，2012（2）：71-75.