PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展

任全广， 姜永生

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，武汉 430030

1984年学者发现一条新的信号通路，其与病毒癌基因编码酪氨酸激酶的活性密切相关；1988年Cantley和Downes团队发现这种病毒相关的激酶就是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶，可以磷酸化肌醇环中的3-OH产生磷脂酰肌醇-3-磷酸[1-2]。这条由脂质激酶组成的信号通路随后被定义为PI3K信号通路。在后续的基础研究中，学者们还发现PI3K信号通路下游的基因，包括AKT、mTOR等，我们称之为PI3K/AKT/mTOR信号通路。这是胞内最重要的信号通路之一，主要负责调控细胞生长、增殖及迁移等细胞生物学功能[1-3]。

不仅在许多实体肿瘤中，在血液系统肿瘤中PI3K信号通路经常是被下调的，文献报道PI3K的突变可发生于多个瘤种，总体突变发生率约为10%～46%，且携带PI3K突变的患者生存预后更差[1，4-6]。因此，在靶向治疗方面，PI3K有望成为肿瘤疾病潜在的治疗靶点。在20世纪90年代，科学家首次发现Wortmannin和LY294002两款PI3K抑制剂。细胞和动物实验表明，PI3K抑制剂在多个瘤种中均表现出良好的抗瘤效果，部分PI3K抑制剂已经投入临床试验[1]，这为后续PI3K抑制剂在肿瘤领域的研究奠定重要基础[7-9]。

目前，多款PI3K抑制剂已先后被FDA批准用于淋巴瘤及乳腺癌的治疗[10]，且PI3K抑制剂相关的临床试验在其它多个瘤种中亦陆续开展。然而，患者出现耐药或者无法耐受的毒性而导致疗效下降亦不在少数。本篇综述将阐述不同类型的PI3K抑制剂在淋巴瘤、乳腺癌及部分常见肿瘤中应用的相关研究进展及耐药机制。

1 PI3K抑制剂在淋巴血液系统肿瘤中的应用

1.1 慢性淋巴细胞白血病中的应用

1.1.1 Idelalisib Idelalisib是一种有效的口服小分子PI3Kδ抑制剂。……