卵巢衰老与妇科疾病

彭雅婧，陈蓉

中国医学科学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，北京100730

卵巢功能包括分泌性激素和产生卵子。卵巢衰老是指女性的卵巢储备和卵巢功能逐渐衰退至衰竭的过程，以卵泡数量减少和卵子质量下降为基础，表现为生育能力降低至丧失，月经紊乱至永久停止，并影响全身多个系统和器官[1]。在绝经之前还有卵巢功能低下（diminished ovarian reserve, DOR）的阶段。DOR是指卵巢内卵母细胞的数量和质量下降，抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）水平降低（＜0.5～1.1 ng/mL），或基础窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）＜6 枚[2]。从卵巢功能正常到DOR，从DOR 再到绝经，可以视为卵巢衰老从量变到质变的过程。卵巢是女性身体中第一个全面衰老的器官，卵巢衰老可视为女性衰老的启动标志。卵巢衰老会影响全身多个系统，引发一系列的反应，包括潮热、出汗、骨关节和肌肉疼痛等躯体症状，以及抑郁和焦虑等精神心理性症状，并且此时为骨质疏松症等老年退化性疾病发生的关键时期。

绝经是卵巢衰老的标志性事件。正常绝经年龄通常发生在50 岁左右，自古以来变化并不大，约90%女性绝经发生于45～55 岁间。有少数女性提前出现卵巢功能衰退，相应的概念有卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）、早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）及早绝经（40～45 岁进入绝经状态）。最近的1 项研究显示POI 的总罹患率高达3.7%，经济发展落后国家POI 的罹患率更高[3]。造成POI 的原因很多，遗传、自身免疫、感染、代谢、医源性（包括化疗放疗或手术）是其中的重要原因，但仍有高达70%～90%的确诊女性病因不明。卵巢功能提前衰退对女性的长期健康具有更不利的影响。最近对澳大利亚女性进行的1 项调查表明，POI 女性在60 多岁时患多种病症的几率较正常年龄绝经的女性高出3倍[4]。

妇科疾病的范畴很广，从外阴阴道疾病、子宫疾病到卵巢疾病均在此范畴。卵巢衰老与妇科疾病的关系密不可分。一方面，一些妇科疾病是卵巢衰老的后果和直接表现，比如异常子宫出血、泌尿生殖道萎缩；另一方面，一些妇科疾病可能会加速卵巢衰老，比如卵巢肿物的治疗包括手术、化疗和放疗更可能加速或直接导致卵巢衰老，甚至绝经。

本文将针对卵巢衰老与异常子宫出血、绝经生殖泌尿综合征及子宫内膜异位症分别阐述，最后还将简述卵巢衰老尤其是关于POI 的研究展望。

1 卵巢衰老与异常子宫出血

月经可视为女性卵巢功能的晴雨表。女性从卵巢功能正常到衰竭，必然经历月经从有到无的过程。根据定义，异常子宫出血（abnormal uterine bleeding,AUB）是超出正常月经的量、持续时间、规律性或频率以外的出血[5]，那么女性在卵巢衰老过程中必然经历AUB，但具体的变化模式差别很大。为探讨女性的生殖衰老规律，很多学者曾尝试分析女性生殖衰老过程中的月经变化规律。著名的关于妇女健康的TREMIN 研究经过前瞻随访后认为，在绝经过渡期不存在有序的、循序进展的月经变化。Mansfield 等[6]对100 名女性绝经前6年的纵向月经日记资料进行详细分析，发现不存在统一的月经变化模式。

在生殖衰老过程中，月经的变化包括月经周期长度变化、经期长度变化及经量变化。虽然女性本身往往非常关注月经量的变化，尤其是月经量减少，但目前学术界达成的共识是将月经周期变化作为女性生殖衰老分期的主要标准，以相邻月经周期长度变化≥7d、且在10 次月经周期中反复发生，作为进入绝经过渡期的标志[7]。根据1 项在中国14 家医院的横断面调查，中国女性的绝经过渡期平均持续时间为2.6年[8]。多项队列研究的数据提示，女性绝经过渡期持续平均时间约为4年，但个体差异极大。根据前瞻性生殖衰老队列研究还发现一个规律，若女性进入绝经过渡期的年龄较轻，则绝经过渡期持续时间相对较长；若进入绝经过渡期年龄较大，则绝经过渡期持续时间相对较短[9]。

大部分女性可以平稳度过绝经过渡期，她们或者月经量逐渐变少，或者月经周期逐渐延长，或者突然从月经正常到绝经；但约20%～30%的女性可能因月经量多、经期时间长而直接影响身体健康，甚至因此而经历诊断性刮宫乃至子宫切除、子宫内膜切除等手术[10]。

在卵巢功能衰退过程中，无排卵周期比例逐渐增加。无排卵意味着孕激素缺乏，从整体上看，孕激素缺乏早于雌激素缺乏。排卵功能障碍是女性在绝经过渡期AUB 的重要原因，但围绝经期AUB 的原因除了排卵功能障碍的内分泌因素外，还可能存在子宫内膜息肉、子宫肌瘤和子宫腺肌症等器质性原因，甚至可能存在子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌[11]。因此对于围绝经期AUB 的诊治须重视，具体诊治可参照《围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识》[12]中的相关内容。

此外，还需强调在生殖衰老过程中雌激素的变化。虽然女性从育龄期到绝经后的总体规律是雌激素从高水平降至低水平，但在卵巢衰退过程中雌激素的变化轨迹并不一致，直至绝经后2年，雌激素才普遍稳定在低水平。美国多中心生殖衰老队列（SWAN 研究）将生殖衰老过程中的雌激素变化分为4 种模式：缓慢下降（26.9%）、平稳下降（28.6%）、先上升后缓慢下降（13.1%）和先上升后快速下降（31.5%）[13]。种族和体质量指数是影响雌激素变化轨迹的重要因素，华裔女性倾向于表现为缓慢下降或先上升后缓慢下降轨迹，在北京协和医院进行的生殖衰老队列研究中也观测到类似的模式[14]。

2 卵巢衰老与绝经生殖泌尿综合征

绝经生殖泌尿综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）是指绝经过渡期及绝经后期妇女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道萎缩、泌尿道萎缩以及性功能障碍等症状和体征的集合[15]。2014年，国际妇女性健康研究学会和北美绝经学会确定了该术语，并替代了此前临床上广泛应用的“萎缩性阴道炎”及“外阴阴道萎缩”等术语[16]。2020年中国《绝经生殖泌尿综合征临床诊疗专家共识》[15]发表，对GSM 的诊断和治疗进行了系统的阐述。GSM涵盖内容很广，主要包括3个方面的问题：生殖系统萎缩相关问题，包括外阴和阴道干涩、烧灼和刺激；泌尿系统萎缩相关问题，包括尿急、尿痛和反复下尿路感染等；性相关问题。GSM 普遍存在，并且随着绝经过渡期到绝经后其发生率不断上升，绝经1年的妇女中GSM 患病率为64.7%， 绝经6年时GSM 患病率高达84.2%[17]。其机制可能是低水平的雌激素导致泌尿生殖道上皮萎缩，并且引起泌尿生殖道微生物发生变化，降低其自然防御机制。

虽然GSM 普遍存在，但因此而作为主诉直接就诊的女性则相对较少，女性往往对此采取忍耐的消极方式，但GSM 相关的反复泌尿系感染和反复阴道感染等明显影响女性的健康状态，并且消耗很多医疗资源。因此需加大针对GSM 的宣教，通过健康生活方式和积极就医可有效解决GSM 难题。GSM 治疗包括阴道保湿剂润滑剂和阴道局部低剂量雌激素的药物治疗，以及激光和盆底刺激等物理治疗[14]。

3 卵巢衰老与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是育龄期女性常见的妇科疾病。子宫内膜异位症患者中约50%存在不孕问题[18]，除外免疫因素、子宫内膜容受性和解剖因素，卵巢功能的影响可能也是1 个因素。多项研究发现，卵巢子宫内膜异位症患者的卵巢储备较同龄女性降低，部分女性还可能发生POI。对此进行了大量基础研究以探寻其机制，纤维化和炎性衰老可能在其中发挥重要作用。子宫内膜异位病灶周围的过度纤维化会导致瘢痕和疼痛，纤维组织浸润卵巢皮质，降低卵巢储备。针对信号通路、炎性因子等研究[19]也有发现，卵巢子宫内膜异位组织中孤核受体NR4A1 可激活TGF- 1/SMad信号通路调控纤维化进程。卵巢子宫内膜异位囊肿囊液中炎症因子水平明显升高，如IL-6 和IL-8，进一步引起卵巢组织周围的炎症反应和纤维化[20]。

卵巢子宫内膜异位症患者当卵巢肿物过大时还可能需要手术。手术除了去除肿物外，还可能去除了部分正常组织；并可能影响卵巢血液循环，影响卵巢血液供给，造成卵巢皮质内卵泡生殖发育障碍；另外，手术中电凝等热损伤，导致卵巢片状凝固性坏死，使残留的卵巢功能变得更差。因此，在手术时需注意轻柔地操作，尽量保护正常卵巢组织，尽量减少电刺激和多缝合。

4 卵巢衰老临床研究的初步展望

在人口老龄化的今天，衰老已经成为人类社会的关注焦点。卵巢是女性身体中最先发生衰老的器官，卵巢衰老可被视为女性衰老的启动器，因此卵巢衰老的基础和临床研究越来越受到重视。

应重视卵巢衰老的临床研究，针对卵巢衰老，建议对正常年龄绝经女性与POI的女性同步开展队列研究，建立全国范围内的数据库，以明确中国女性卵巢衰老的特征，发现关键节点，进行早期干预，并希望可以发现预测和诊断POI 的可靠生物标志物，促进女性的生殖健康及全面健康。建议开展针对卵巢衰老的干预性研究，从生活方式、营养和运动等多方面进行综合性管理，确定适合中国女性卵巢衰老的治疗方式，尤其是性激素治疗的适合药物种类、剂型和剂量。从世界范围内，还缺乏针对POI 女性的前瞻性性激素治疗的长时间研究，目前针对POI 女性的性激素治疗证据多数为从正常年龄绝经女性中外推而来。期望能在中国开展POI 治疗的相关研究。还应教育大众，重视定期体检，发现早期疾病，减少医源性因素造成的卵巢伤害。

在谈及医疗性因素对卵巢功能影响时，还需注意到化疗和放疗对卵巢功能的影响。化疗损伤卵巢功能的影响因素较多，主要包括肿瘤患者的年龄，化疗药物的种类、剂量及化疗方案等。患者年龄越大，化疗后卵巢功能受损的几率就越大[21]。北京协和医院的1项研究[22]表明，40 岁以后化疗造成的闭经卵巢功能很难恢复。不同种类的化疗药物对卵巢功能的损伤程度不同，烷化剂类化疗药对卵巢的毒性最强，尤其是环磷酰胺和白消安。化疗药物剂量越大，卵巢功能的损伤越大。化疗对卵巢功能的损伤，其原因可能是化疗对卵泡的直接伤害，尤其是生长中的卵泡，也可能是引起卵巢间质纤维化，并影响卵巢微血管形成。卵巢放疗剂量≥6 Gray 几乎都会导致40 岁以上的女性发生卵巢衰老[21]，哪怕放疗剂量低至1 Gray 也会影响卵巢功能[1]。因此，定期体检和及早发现卵巢占位性病变对保护女性的卵巢功能也是非常重要的环节。