心房重构在房颤中的作用

阙冬冬 宋旭东

房颤是临床上最常见的心律失常，发生率与患者年龄呈正相关[1]，但其发生及维持机制仍不明确。在20世纪初，学者们假设房颤是由于心房内存在多个异位兴奋灶而形成的紊乱心律，或电冲动不停移动的环形运动而形成的紊乱心律；Scherf等[2]和Prinzmetal等[3]首次在动物模型的基础上提出猜想，认为房颤是由局灶激动触发而在心房形成的颤动样传导；Moe等[4]通过犬房颤模型提出“多发子波”理论，后经Allessie等[5]通过动物模型研究所证实。1991年，Cox提出主导折返环并设计了房颤的迷宫手术[6]。自2012年以来，“转子”的消融开启了基于房颤维持机制的房颤消融新方法[7-9]。

1 电学重构和解剖重构在房颤中的作用

1.1 电学重构和解剖重构的定义及二者关系

触发灶引发的看似紊乱的房颤波如何在心房中维持(慢性房颤甚至可以在患者心房维持终生)，始终是一个热点问题[10]。一些学者认为，如果存在合适的房颤维持基质，局灶性触发可以导致持续的高频房颤折返波。有证据表明，当高频率心房刺激持续24 h以上时，离子通道就会发生重构，导致心房电学基质改变，促进折返的维持和增加触发活动，从而使房颤维持，这种现象正是所谓的“房颤导致房颤”。房颤的发作最初呈阵发性，往往在1周内可自行终止，主要是由肺静脉肌袖局部心肌细胞自律性增高或局部折返所触发。房颤可诱导离子通道蛋白表达和(或)功能异常，进而反馈性地促进心房功能性折返基质的形成，发生电学重构(图1A)，这一过程随房颤的终止而停歇。循环往复的电学重构造成心房基质的蜕变，失活的心房肌细胞被纤维组织替代，逐渐形成心房纤维化，出现解剖重构(图1B)，从而造成阵发性房颤进展为持续性房颤，并最终演变成永久性房颤[11-12]。

A：电学重构，房颤导致动作电位时程缩短，增加了延迟后除极的风险；B：解剖重构，包括心房肌细胞死亡、纤维组织增生以及细胞质增多，从而引起心房纤维化。引自文献[13]。

1.2 电学重构促发房颤的机制

电学重构通过改变离子通道蛋白的表达和(或)功能促进房颤的发生。房颤本身或其他快速性心律失常是引起心房电学重构的常见原因[11-14]。Ca2+内流进入心房肌细胞，参与到每个动作电位过程中，快速的心房率可增加胞内Ca2+负荷并启动自我保护机制，以减少Ca2+内流(Ca2+失活和ICaL下调直接减少了Ca2+内流)；内向整流钾电流增强[包括内向整流钾电流(IK1)和乙酰胆碱依赖的钾电流(IKACh)]可通过缩短动作电位时程(action potential duration,APD)来降低Ca2+负荷[15-18]。APD的缩短增加了房颤的易损性和持续性，进而稳定维持心房折返的转子[19]。此外，Ca2+水平的变化可加剧舒张期Ca2+的释放以及异位电活动[16,18]。同步电复律后房颤的早期复发、长程持续性房颤的耐药性，以及阵发性房颤向持续性房颤的进展等一系列重要的临床现象，均与心房的电学重构有关[20]。

1.3 解剖重构促发房颤的机制

心房解剖重构尤其是心房纤维化，是房颤的重要机制[21-23]。反应性间质纤维化分隔肌束，而修复性纤维化取代死亡的心肌细胞，从而干扰电的连续性传导并减慢传导[22-23]。成纤维细胞可以与心肌细胞形成电偶联，当其数量增加时，可促进折返形成和(或)异位电活动[21]。房颤本身可促进心房解剖重构[24]，并形成正向反馈，使房颤从阵发性演变为永久性。成纤维细胞和心肌细胞之间的电交互作用可导致房颤的发生，而成纤维细胞离子通道在电交互过程中起着重要作用，有望成为治疗房颤的新靶点[21]。

心房纤维化是房颤进展的关键因素；抑制心房纤维化是房颤治疗的新思路[25]，纤维化程度可用于预测药物治疗房颤的效果。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和转化生长因子β1(TGF-β1)是已知的促纤维化因子，血小板衍生生长因子(PDGF)和结缔组织生长因子(CTGF)也有作用，它们往往具有协同作用[26]。

2 自主神经系统在房颤中的作用

自主神经系统在房颤的发生中也起着至关重要的作用[27]。迷走神经张力的增大将增大IKACh，从而缩短APD、稳定折返相关的转子[28]。β肾上腺素受体激动可通过强化RyR2受体磷酸化来增加舒张期Ca2+流失，促进延迟后除极相关的异位激动[29]。研究发现，持续性房颤患者及心动过速电学重构的犬类动物模型中，心房交感神经的分布明显增加[30-31]。自主神经系统重构通过正向反馈环机制促进房颤的维持和复发[30,32]。在特定的房颤人群中，通过抑制自主神经信号可以提高肺静脉隔离的效果；在房颤动物模型中，随着自主神经分布的不同，模型特异性的自主神经节消融效应也不尽相同[32]。

3 心房重构与房颤的治疗

心房重构的预防即所谓的“上游治疗”，可以抑制房颤基质的进展和演变[33-34]。在房颤动物模型中，目前临床上可用的药物，如他汀类药物、ω-3脂肪酸、肾素血管紧张素醛固酮受体拮抗剂，能够抑制心房的电学重构和解剖重构[35-37]。早期应用此类药物可预防房颤的发生，但是仍缺少前瞻性随机临床研究数据的支持[38]。我们对房颤的早期演变过程尚未充分了解，而这一过程可能与临床常见的晚期重构方式有所不同。对房颤晚期患者药物治疗无效，可能提示了晚期心房重构的不可逆性。通过增加心律失常的易损性和持续性，打破诱导房颤的正向反馈环，可以阻断其向晚期进展。

总之，电学重构、解剖重构和自主神经系统重构相互作用，共同促进房颤的发生和维持。充分理解房颤重构的分子机制可以更有效地开展抗重构治疗。