小剂量丙戊酸联合拉莫三嗪治疗年龄大于60岁癫痫患者的疗效及安全性分析

李东海 周培莹 任丽玉

（镇平县中医院精神病科，河南 南阳 474250）

癫痫是一种短暂脑功能失调综合征，主要由脑神经元异常放电引起，中老年为高发病人群，发病时主要为自主神经、意识、运动、感觉等表现异常，并伴有抽搐症状，据相关研究显示，其发病率、治愈率仅次于脑卒中，给患者健康安全带来严重威胁[1]。目前，临床常以抗癫痫药物治疗为主，丙戊酸是传统常用药物，其属于广谱抗癫痫药，具有毒性小、耐受性较好、可用范围广等优点，患者服用后虽可一定程度缓解病情，但用药时间长会出现不良反应[2]。

拉莫三嗪属于新型抗癫痫广谱类药物，具有不良反应少、药效肯定等特点[3]。本研究以我院收治的106例年龄＞60岁的癫痫患者为研究对象，探究小剂量丙戊酸+拉莫三嗪对其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2020年6月我院年龄＞60岁癫痫患者106例，随机数字表法将其以每组53例均分为单药组、联合组。

单药组女19例，男34例；病程6个月～10年，平均（5.48S0.69）年；年龄61～78岁，平均（66.74S2.24）岁；疾病类型：单纯部分发作30例，复杂部分发作23例。

联合组女24例，男29例；病程1～12年，平均（6.13S1.02）年；年龄63～76岁，平均（68.02S2.58）岁；疾病类型：单纯部分发作28例，复杂部分发作25例。两组基线资料（性别、病程、年龄、疾病类型）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合老年癫痫诊断标准[4-5]；均经过磁共振成像、头颅CT检查确诊，且癫痫发作时具有典型表象、脑电图特征[6]；患者知情本研究，并签署知情同意书；年龄＞60岁；入组前1.5个月内无相关药物治疗者。

排除标准：肝、肾、心等重要脏器功能损伤；伴有自身免疫系统疾病；心脑血管疾病者；对本研究所用药物不耐受者；严重精神、语言障碍者；依从性差、不配合治疗者。

1.2 治疗方法

1.2.1 单药组

采用拉莫三嗪（三金集团湖南三金制药有限责任公司，批准文号H20050596）治疗，第1周：1次·d-1，12.5 mg·次-1；第2周：2次·d-1，12.5mg·次-1；第3周：3次·d-1，25mg·次-1；第4周：2次·d-1，50 mg·次-1，并维持治疗6个月。

1.2.2 联合组

于单药组治疗基础上加用丙戊酸（山东方明药业集团股份有限公司，批准文号H37022627）治疗，2次·d-1，30 mg·次-1，治疗1个月后，依据患者实际病情减少用量，并维持治疗6个月。

1.3 观察指标

（1）对比两组临床疗效。临床症状显著改善，癫痫发作次数减少≥75%为显效；临床症状有所显示，但未全部消失，癫痫发作次数减少50%～74%为有效；以上标准均未达到为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

（2）对比两组治疗前后癫痫发作频率、癫痫发作持续时间。

（3）对比两组血脂指标，治疗前后，采集两组静脉血进行肝素抗凝处理，采用生化分析仪（型号：iChem-320）检测三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

（4）对比两组血清炎性因子，治疗前后，采集空腹晨起空腹状态下5ml静脉血，2500r·min-1离心20 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定（试剂来源：北京四正柏生物科技有限公司）白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-2。

（5）对比两组治疗后不良反应发生情况，包括皮疹、嗜睡、震颤、头痛、肝功能异常等。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0对数据进行分析，计量资料以均数S标准差（SSD）表示，采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

两组治疗总有效率对比，联合组高于单药组（P＜0.05）。详见表1。

表1 治疗总有效率比较（例（%），n=53）

2.2 癫痫发作频率、发作持续时间

与治疗前相比，各组的癫痫发作频率、发作持续时间均明显减少（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05）。详见表2。

表2 治疗前后癫痫发作频率、癫痫发作持续时间比较（±SD，n=53）

表2 治疗前后癫痫发作频率、癫痫发作持续时间比较（±SD，n=53）

注：与同期单药组相比，#P＜0.05；与同组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 癫痫发作频率（次·月-1） 发作持续时间（min） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 联合组 3.06S0.75 0.49S0.17#* 9.01S1.72 2.48S1.21#* 单药组 3.04S0.68 1.02S0.36* 8.64S1.79 4.85S1.53*

2.3 血脂指标

与治疗前相比，各组的TC、LDL-C、HDLC、TG均明显改善（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05）。详见表3。

表3 治疗前后血脂指标比较(±SD，n=53)

表3 治疗前后血脂指标比较(±SD，n=53)

注：与同期单药组相比，#P＜0.05；与同组治疗前相比，*P＜0.05。

时间 组别 TC（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） HDL-C（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） 治疗前 联合组 6.05S0.63 3.65S0.38 1.19S0.45 1.95S0.48 单药组 6.13S0.61 3.56S0.36 1.17S0.54 1.97S0.44 治疗后 联合组 3.32S0.51#* 2.01S0.47#* 1.73S0.43#* 1.15S0.30#* 单药组 4.36S0.72* 2.34S0.51* 1.42S0.47* 1.42S0.42*

2.4 血清炎性因子

与治疗前相比，各组的IL-6、TNF-α、IL-2水平均明显降低（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05）。详见表4。

表4 治疗前后血清炎性因子比较（±SD，n=53）

表4 治疗前后血清炎性因子比较（±SD，n=53）

注：与同期单药组相比，#P＜0.05；与同组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 IL-2（mg·L-1） TNF-α（μg·mL-1） IL-6（pg·mL-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 联合组 10.63S1.54 6.11S1.20#* 2.51S0.54 1.41S0.38#* 193.67S20.55 142.43S10.25#* 单药组 11.01S1.63 8.19S1.10* 2.46S0.43 2.02S0.53* 196.10S20.12 159.21S11.46*

2.5 不良反应发生情况

治疗后两组总不良反应发生率相比无差异（P＞0.05）。详见表5。

表5 治疗后不良反应发生情况比较（例（%），n=53）

3 讨论

癫痫属于神经内科临床常见疾病，其发病机制与精神刺激、遗传、脑损伤等因素紧密相关，且发病急，存在反复性，对患者生活质量产生严重影响[7]。癫痫临床分型较为复杂，治疗方案多种多样，其中以药物控制治疗最为常见，且以拉莫三嗪、丙戊酸为主要治疗药物[8]。

丙戊酸属于广谱抗癫痫药物，是一种强效苷酶抑制剂，其可调控钙离子通道、钠离子通道，抑制谷氨酰胺脱氢酶，降低其兴奋性，从而改善癫痫患者异常放电频率，提高抑制性脑组织神经递质水平[9]。

拉莫三嗪是一种新型广谱抗癫痫药物，其通过调控钠离子通道开放，改善脑异常放电，调节谷氨酸神经递质活性、浓度，阻断天冬氨酸、谷氨酸突触前膜，从而调节患者神经元放电，一定程度上达到抑制病情发展的效果[10-11]。

丙戊酸联合拉莫三嗪能协同一致神经元活性，减少神经元放电，可抑制苷酶，提高药物血药浓度，本研究结果显示，治疗后联合组总有效率为94.34%，显著高于单药组，癫痫发作频率低于单药组，发作持续时间较单药组短，总不良反应发生率为7.55%，可见小剂量丙戊酸+拉莫三嗪治疗年龄＞60岁癫痫患者疗效显著，可有效缓解病症，且安全性高。

据相关研究表明，IL-6、TNF-α、IL-2等因子与癫痫发病紧密相关，其中IL-2属于Thl细胞中的糖蛋白，同时也属于一种神经递质类似物，能调节免疫力，提高钙离子在神经元中的浓度，提高神经元兴奋性，从而诱发癫痫发作；TNF-α经巨噬细胞分泌，可反映炎性水平，损伤血脑屏障，兴奋神经细胞，从而加剧疾病发生；IL-6属于神经系统免疫反应因子，在发病期间水平急剧上升[12-13]。

本研究结果显示，治疗后联合组IL-6、TNFα、IL-2、TC、LDL-C、TG水平较单药组低，HDLC水平较单药组高，显示小剂量丙戊酸+拉莫三嗪治疗年龄＞60岁癫痫患者可有效控制患者血脂，降低炎性反应。

综上所述，小剂量丙戊酸+拉莫三嗪治疗年龄＞60岁癫痫患者疗效显著，可有效控制患者血脂，缓解病症，降低炎性反应，且安全性高。

Efficacy, safety, and lot-to-lot immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (BBV152): interim results of a randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial

Raches Ella, et al.

Background: We report the clinical efficacy against COVID-19 infection of BBV152, a whole virion inactivated SARS-CoV-2 vaccine formulated with a toll-like receptor 7/8 agonist molecule adsorbed to alum (Algel-IMDG) in Indian adults.

Methods: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 clinical trial in 25 Indian hospitals or medical clinics to evaluate the efficacy, safety, and immunological lot consistency of BBV152. Adults (age γ18 years) who were healthy or had stable chronic medical conditions (not an immunocompromising condition or requiring treatment with immunosuppressive therapy) were randomised 1:1 with a computer-generated randomisation scheme (stratified for the presence or absence of chronic conditions) to receive two intramuscular doses of vaccine or placebo administered 4 weeks apart. Participants, investigators, study coordinators, study-related personnel, the sponsor, and nurses who administered the vaccines were masked to treatment group allocation; an unmasked contract research organisation and a masked expert adjudication panel assessed outcomes. The primary outcome was the efficacy of the BBV152 vaccine in preventing a first occurrence of laboratory-confirmed (RT-PCRpositive) symptomatic COVID-19 (any severity), occurring at least 14 days after the second dose in the per-protocol population. We also assessed safety and reactogenicity throughout the duration of the study in all participants who had received at least one dose of vaccine or placebo. This report contains interim results (data cutoff May 17, 2021) regarding immunogenicity and safety outcomes (captured on days 0 to 56) and efficacy results with a median of 99 days for the study population. The trial was registered on the Indian Clinical Trials Registry India, CTRI/2020/11/028976, and ClinicalTrials.gov, NCT04641481 (active, not recruiting).

Findings: Between Nov 16, 2020, and Jan 7, 2021, we recruited 25 798 participants who were randomly assigned to receive BBV152 or placebo; 24 419 received two doses of BBV152 (n=12 221) or placebo (n=12 198). Efficacy analysis was dependent on having 130 cases of symptomatic COVID-19, which occurred when 16 973 initially seronegative participants had at least 14 days follow-up after the second dose. 24 (0·3%) cases occurred among 8471 vaccine recipients and 106 (1·2%) among 8502 placebo recipients, giving an overall estimated vaccine efficacy of 77·8% (95% CI 65·2-86·4). In the safety population (n=25 753), 5959 adverse events occurred in 3194 participants. BBV152 was well tolerated; the same proportion of participants reported adverse events in the vaccine group (1597 [12·4%] of 12 879) and placebo group (1597 [12·4%] of 12 874), with no clinically significant differences in the distributions of solicited, unsolicited, or serious adverse events between the groups, and no cases of anaphylaxis or vaccine-related deaths.

Interpretation: BBV152 was highly efficacious against laboratory-confirmed symptomatic COVID-19 disease in adults. Vaccination was well tolerated with no safety concerns raised in this interim analysis.

Funding: Bharat Biotech International and Indian Council of Medical Research.

Lancet. 2021 Nov 11;S0140-6736(21)02000-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02000-6.